早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期治疗已经进入精准靶向和免疫治疗时代。在8月9-11日举行的肺癌国际学术会议（CLC 2024）的肺癌内科治疗专场，河南省肿瘤医院王慧娟教授作专题发言《NSCLC围术期治疗进展》，本文简要介绍这项报告的内容。
早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期治疗已经进入精准靶向和免疫治疗时代。在8月9-11日举行的肺癌国际学术会议（CLC 2024）的肺癌内科治疗专场，河南省肿瘤医院王慧娟教授作专题发言《NSCLC围术期治疗进展》，本文简要介绍这项报告的内容。
随着围手术期靶向治疗研究（ADJUVANT、ADAURA和ALINA）和围手术期免疫治疗研究（IMpower010、CheckMate816、KEYNOTE-091和Neotorch）取得成果，早期肺癌的围术期治疗已经进入精准靶向和免疫治疗时代，演变为EGFR、ALK、PD-L1检测指导治疗的新格局。
美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了多项早期NSCLC围术期靶向治疗和免疫治疗的适应症。近期NCCN指南2024 V5版有以下更新：“继先前的新辅助或辅助全身治疗后的系统治疗”的标题调整为“术后系统治疗”，该标题下添加“阿来替尼用于完全切除的I-IIIA期或IB期（T3，N2）NSCLC且ALK重排阳性患者的推荐（1类）”；奥希替尼添加术后辅助给药持续时间3年。2024版CSCO指南更新中也强调围术期精准治疗的靶点检测。
早期NSCLC围术期治疗已经进入精准靶向和免疫治疗时代
NSCLC围术期靶向治疗进展与思考
NSCLC靶向辅助治疗历经多年探索，目前奥希替尼依据ADAURA研究获FDA及NMPA批准术后辅助治疗适应症，埃克替尼依据EVIDENCE研究获NMPA批准术后辅助治疗适应症。
早期EGFR阳性肺癌患者的围手术期治疗还存在若干未解答的问题，比如新辅助/辅助治疗持续时间，如何通过ctDNA/MRD监测指导辅助治疗，能否针对ALK、ROS1、RET和MET等靶点进行新辅助/辅助靶向治疗。ADAURA、ICTAN、NeoADAURA和ALINA等研究的发现为这些问题提供了一些线索。
ctDNA/MRD监测指导辅助治疗：ADAURA研究发现基于ctDNA的MRD检测具有预测无病生存（DFS）事件发生的潜力，大部分MRD+发生于停药后。多数患者的MRD状态在奥希替尼辅助治疗过程中保持阴性，且大部分（19/28）MRD/DFS事件发生在辅助治疗结束后，其中58%发生在治疗结束后12个月内；MRD检测可能可以识别出从更长时间奥希替尼辅助治疗中获益的潜在人群（2024 ASCO，摘要#8005），但这项分析具有一定的局限性。
辅助治疗持续时间：ICTAN研究发现术后接受埃克替尼12个月辅助治疗较6个月并无额外获益。
TKI新辅助靶向治疗探索：II期NEOS研究提示，奥希替尼新辅助治疗II-IIIB期NSCLC初见疗效。奥希替尼新辅助治疗II-IIIB EGFR突变NSCLC的NeoADAURA注册研究正在开展。
EGFR以外其他靶点的围手术期靶向治疗：ALINA研究显示ALK-TKI阿来替尼术后辅助治疗ALK+早期NSCLC患者，改善健康相关生活质量（HRQoL）较化疗显著。针对BRAF/MET/RET等少见靶点的临床研究正在进行，多项少见靶点的围术期研究正在开展。
NSCLC围术期免疫治疗进展与思考
以免疫治疗介入时机为出发点的围手术期治疗模式探索正在进行。AEGEAN是全球首个报道阳性结果的肺癌免疫“夹心饼式”围术期治疗的III期研究，取得完全病理缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、无事件生存（EFS）三重获益，安全性可控。目前，围术期“夹心饼”模式的循证证据正在日益丰富。然而，围术期免疫治疗面临着一些新问题，以下介绍其中备受关注的四个议题。
围术期“夹心饼”模式的循证证据
围术期免疫治疗模式的选择？
关于围手术期免疫治疗模式，面临争议的问题是以下三种模式孰优孰劣：仅新辅助VS仅辅助VS新辅助+辅助（夹心饼式）？
新辅助免疫的优势：在原发灶完好无损时发挥作用，可能导致早期诱导抗癌免疫和更广泛的T细胞反应。术前患者的体质状况更好，有完整的淋巴系统；完整肿瘤的存在导致更高的抗原负荷。
辅助免疫的优势：在手术后重新激活免疫反应，从而刺激T细胞监测残留的肿瘤细胞。辅助免疫治疗有利于消除微转移并监测残留的肿瘤细胞；激活更广泛的T细胞反应以监测残留的肿瘤细胞。
夹心饼式：新辅助免疫+辅助免疫模式。
新辅助+辅助模式可进一步带来EFS及总生存（OS）获益。LCMC3等标志性临床早期研究为“夹心饼”式免疫治疗的可行性提供了证据。KEYNOTE-671研究中这种治疗模式取得了具有统计学意义和临床意义的OS改善；其余新辅助+辅助研究随访时间仍较短，有待进一步EFS/OS随访。
围手术期免疫治疗安全性：不同免疫抑制剂肺炎发生率不同
PD-1/PD-L1抑制剂存在差异：从机制方面看，PD-L1抑制剂保留PD-L2功能避免严重间质性肺炎等副作用的发生；一项系统性综述和Meta分析显示PD-L1抑制剂具有更低的肺炎发生率。
不同免疫抑制剂肺炎发生率不同：PD-1和PD-L1抑制剂致死性免疫不良反应分析显示肺炎因素导致的死亡人数最多，是最主要的致死性副作用，但肺炎不良事件在不同药物的研究中发生率不同。
预测疗效的标志物：PD-L1表达？ct-DNA？
PD-L1表达：III期临床研究中，多数研究提示围术期免疫治疗的疗效随PD-L1表达水平的升高而改善。例如CheckMate-816研究结果显示PD-L1能预测疗效，患者的EFS随着PD-L1表达的升高而不断改善；IMpower010研究中，获益主要由PD-L1高表达患者驱动；在KEYNOTE-091中，PD-L1高表达患者无DFS获益；AEGEAN和KEYNOTE-671研究发现：pCR率和EFS分别根据PD-L1表达水平的上升而改善。
ctDNA：CheckMate 816研究提示无论是纳武利尤单抗+化疗组还是单纯化疗组，ctDNA清除患者的pCR率/mEFS优于ctDNA未清除者。AEGEAN研究提示，在基线ctDNA阳性的患者中，度伐利尤单抗组ctDNA清除率更高；早期ctDNA清除率可能与更高的pCR和MPR相关，所有达到pCR的患者和>90%达到MPR的患者在C4D1时显示ctDNA清除。
EGFR/ALK+NSCLC患者，围术期免疫治疗是否有获益？
IMpower010研究显示：II-IIIA期人群亚组分析显示，EGFR+NSCLC患者不能从辅助阿替利珠单抗中获益。
KEYNOTE-671研究发现：EGFR+亚组患者在新辅助+辅助帕博利珠单抗治疗下，EFS获益更明显。
KEYNOTE-091研究：IB-IIIA期人群亚组分析显示，EGFR+患者亚组接受辅助帕博利珠单抗有获益趋势。
AEGEAN研究：EGFR突变亚组EFS获益比mITT人群少。
这些研究的亚组人群样本量少，基线是否平衡并不明确，人群选择也可能存在偏倚，需谨慎解读。
展望和总结
未来展望：NSCLC围术期个体化治疗
NSCLC围术期靶向治疗
以ADAURA方案为代表的EGFR突变NSCLC辅助靶向治疗成为国内外指南推荐
新辅助靶向治疗初见曙光，最佳方案及治疗周期仍值得进一步探索
NSCLC围术期免疫治疗
新辅助免疫联合化疗结果令人鼓舞，免疫辅助疗法获批为患者带来新选择
“夹心饼”式（新辅助+辅助）免疫治疗为可切除II-III期NSCLC患者带来新的治疗选择，即使疾病负担较重的情况下，仍可带来相似的三重获益
围术期治疗逐步进入精准化、个体化治疗时代，治疗策略应”量身定制”而非“一刀切”
王慧娟教授
肿瘤学博士主任医师教授
河南省肿瘤医院呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员
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