编者按：第18届国际肝癌协会（ILCA）年会于2024年10月17—19日在加拿大多伦多举行。本次大会上，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院的Richard S.Finn教授再次报道了真实世界REFINE研究的亚组分析，结果表明在接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中，接受过经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的患者具有更好的生存获益趋势。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授介绍和点评该研究如下。

 

 

 

 

瑞戈非尼被批准用于治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，这些患者在接受索拉非尼治疗后发生病情进展，这一批准是基于III期RESORCE试验中总生存期（OS）改善。国际前瞻性观察性研究REFINE研究（NCT03289273）证实了瑞戈非尼在广泛uHCC患者群体中的安全性和有效性，这与RESORCE的结果一致。这项REFINE研究的亚组分析根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）对患者进行了评估。

 

 

REFINE研究包括了由医生在登记前决定使用瑞戈非尼治疗的uHCC患者，且符合当地卫生当局批准的标签。主要目标是评估安全性（根据MedDRA v25编码；根据NCI CTCAE v4.03分级）以及由于治疗紧急不良事件（TEAEs）导致的剂量调整。次要终点包括OS和治疗持续时间（DoT）。

 

 

共有1005例患者可供评估。基线时，中位年龄为66岁，83%为男性，62%为BCLC C期，82%的ECOG PS为0或1，55%来自亚洲。大多数患者曾接受过索拉非尼治疗（96%），10%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂。大多数患者（58%）既往接受过TACE，3%的患者接受过TARE。在接受过TACE的患者中，68%来自亚洲，而只有29%接受过TARE的患者来自亚洲。总体而言，基线特征在亚组间是一致的。接受过TACE或TARE治疗的患者的整体安全性概况与未接受过的患者相似。接受过TACE治疗的患者具有更长的中位OS（log-rank P=0.03），中位OS（95%CI）达到了41.7个月（38.7，45.5）。接受过TARE相关的OS益处的趋势也相似（log-rank P=0.47），中位OS（95%CI）为35.1个月（25.7，51.2）。

 

 

 

在瑞戈非尼治疗的患者中，与没有接受过TACE的患者相比，接受过TACE治疗的患者具有OS获益。这种趋势在接受过TARE治疗的患者中也较明显，尽管分析中的患者数量很少。

 

 

瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断肿瘤生长和进展过程中的多种蛋白激酶，包括血管形成（VEGFR1—3、TIE2）、肿瘤增殖（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤微环境（VEGFR3、PDGFR、FGFR）以及肿瘤免疫（CSF1R）的激酶。国际多中心3期RESORCE研究^[2]的阳性结果，使得瑞戈非尼成为第一个获批的uHCC二线靶向治疗药物，真实世界REFINE研究^[3]进一步验证了瑞戈非尼的疗效和安全性。RESORCE研究发表至今已过去7年（Lancet，2017），在此期间，国内外进行了大量的中晚期HCC介入联合系统治疗的探索，其中TACE联合靶向治疗是较为常见的探索方案。

 

理论上，TACE等介入治疗除了能够降低肿瘤负荷以外，还可以和靶向治疗、免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用，主要由于这些综合治疗手段能够促进肿瘤血管正常化、改善免疫微环境和促进肿瘤抗原的释放^[4-5]。因此，在TACE治疗基础上联合靶向、免疫等系统治疗，或可进一步提高疗效和增加生存获益。这次ILCA报道的REFINE研究亚组分析再次验证了这一理念，在瑞戈非尼治疗的患者中，接受过TACE或TARE的患者表现出更好的生存获益。联合治疗的耐受性是临床较为关注的问题之一，在这项研究中，总体上接受过或未接受过TACE（50%vs 58%）患者的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相当，表明TACE联合瑞戈非尼没有增加不良反应。当然，这是一项真实世界研究，具体的介入治疗时机、次数等情况并不清楚，但总体上患者是可以耐受的，接受过或未接受过TACE（30%vs 32%）患者的停药率相当。国内曾回顾性报道过瑞戈非尼联合TACE用于uHCC二线治疗，结果显示有较好的ORR（42.3%）和DCR（66.1%），仅有9例患者出现3/4级不良反应^[6]。这些结果都验证了TACE联合瑞戈非尼用于晚期HCC治疗的可行性。

 

随着靶向、免疫治疗的发展，近年来有了更多的TACE联合治疗探索，尤其是TACE作为中期HCC治疗标准，在此基础上联合靶向、免疫治疗已经积累了丰富的循证医学证据。例如，今年ESMO大会报道的3期LEAP-012研究^[7]中，在TACE基础上联合“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）用于中期肝癌可显著改善无进展生存期（PFS：14.6 vs 10.0个月；HR 0.66，P=0.0002）；而既往报道的3期EMERALD-1研究^[8]中，局晚期肝癌患者在TACE基础上联合“D+B”（度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗），同样可以显著改善PFS（15.0 vs 8.2个月，HR 0.77，P=0.032）。

 

综上所述，TACE等介入治疗与靶向、免疫联合治疗具有良好的协同增效机制，随着药物组合的丰富以及治疗范围的拓展，该联合治疗方案有望为HCC带来更多治疗变革，造福更多患者。

 

参考文献

 

[1]Richard S.Finn，et al.OBSERVATIONAL STUDY OF PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA TREATED WITH REGORAFENIB IN ROUTINE CLINICAL PRACTICE(REFINE):SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION(TACE)AND TRANSARTERIAL RADIOEMBOLIZATION(TARE).ILCA 2024;P-69

 

[2]Bruix J，Qin S，Merle P，et al.Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment(RESORCE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2017 Jan 7;389(10064):36.doi:10.1016/S0140-6736(16)32615-0].Lancet.2017;389(10064):56-66.doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9

 

[3]Richard S.Finn，et al.Real-world dosing of regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Final analysis of the prospective，observational REFINE study.Journal of Clinical Oncology，Volume 41，Number 4_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.518

 

[4]Perfahl H，Jain HV，Joshi T，et al.Hybrid Modelling of Transarterial Chemoembolisation Therapies(TACE)for Hepatocellular Carcinoma(HCC).Sci Rep.2020;10(1):10571.Published 2020 Jun 29.doi:10.1038/s41598-020-65012-1

 

[5]Tachiiri T，Nishiofuku H，Maeda S，et al.Vascular Normalization Caused by Short-Term Lenvatinib Could Enhance Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma.Curr Oncol.2023;30(5):4779-4786.Published 2023 May 5.doi:10.3390/curroncol30050360

 

[6]Wang H，Xiao W，Han Y，et al.Study on safety and efficacy of regorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma after first-line targeted therapy.J Gastrointest Oncol.2022;13(3):1248-1254.doi:10.21037/jgo-22-395

 

[7]Llovet JM，et al.Transarterial chemoembolization(TACE)with or without lenvatinib(len)+pembrolizumab(pembro)for intermediate-stage hepatocellular carcinoma(HCC):Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3.

 

[8]Riccardo Lencioni，et al.EMERALD-1:A phase 3，randomized，placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.Journal of Clinical Oncology，Volume 42，Number 3_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA432