骨髓增生异常综合征（MDS）治疗之路充满挑战，其异质性、造血衰竭、并发症及转化风险，均为治疗带来巨大难度。值得关注的是，在2024年6月13日至16日召开的第29届欧洲血液学会（2024 EHA）年会上，MDS治疗领域取得显著进展。本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院邵宗鸿教授，遴选MDS治疗领域的重磅研究进行详细介绍与点评。希望通过邵教授的精彩分享，为大家揭示MDS领域的最新动态，助力血液界同仁把握治疗前沿，共同为MDS患者谋求更优治疗方案。
骨髓增生异常综合征（MDS）治疗之路充满挑战，其异质性、造血衰竭、并发症及转化风险，均为治疗带来巨大难度。值得关注的是，在2024年6月13日至16日召开的第29届欧洲血液学会（2024 EHA）年会上，MDS治疗领域取得显著进展。本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀天津医科大学总医院邵宗鸿教授，遴选MDS治疗领域的重磅研究进行详细介绍与点评。希望通过邵教授的精彩分享，为大家揭示MDS领域的最新动态，助力血液界同仁把握治疗前沿，共同为MDS患者谋求更优治疗方案。
01
沙巴妥利单抗未明显延长较高危MDS患者的生存
在2024 EHA年会上，AmerM.Zeidan教授公布了III期STIMULUS-MDS2研究的初步结果（S180）：沙巴妥利单抗联合阿扎胞苷一线治疗较高危MDS或CMML-2患者，尽管OS、CR率、PFS和LFS呈现良好的趋势，但未达到其OS主要终点。
沙巴妥利（Sabatolimab，MBG453，SABA)是一种靶向TIM-3的免疫治疗药物，TIM-3是一种表达于免疫和白血病干细胞上的免疫-髓系调节因子。在随机、安慰剂对照的Ⅱ期STIMULUS-MDS1研究中，对于国际预后评分系统(IPSS-R)评分为中危(I;和≥5%骨髓原始细胞)、高危(H)或极高危(vH)骨髓增生异常综合征(MDS)的患者，沙巴妥利联合去甲基化药物(HMA)可延长完全缓解(CR)持续时间，并提示无进展生存期(PFS)有改善趋势，尽管2个主要终点未达到(CR率+PFS)。
STIMULUS-MDS2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评价沙巴妥利联合阿扎胞苷(AZA)作为高危MDS(I-，H-或vH)或慢性粒单核细胞白血病(CMML)-2患者一线治疗方案的有效性和安全性。
纳入标准：年龄≥18岁，IPSS-R为中危、高危或极高危MDS或非增殖性CMML-2，入组时不符合异基因移植条件。患者按MDSIPSS-R和CMML-2分层，按1∶1随机分组，在每个28天周期的第8天静脉注射沙巴妥利800 mg或安慰剂，在D1~7(或D1-5，8，9)静脉注射AZA75 mg/m2/day(IV或皮下)。主要终点为总生存期(OS)。关键的次要终点是疲劳的最终恶化时间(恶化，无后续改善)、无红细胞输注间隔时间、疲劳的改善、身体和情绪功能。次要终点包括无进展生存期(PFS)、无白血病生存期(LFS)和反应率。在282个OS事件后计划进行初步OS分析。
总共有530例患者被随机分为2组(265例/组)。中位年龄71.0岁；中危、高危、极高危MDS和CMML-2分别为144例(27.2%)、177例(33.4%)、171例(32.3%)和38例(7.2%)。基线特征在两组之间得到了很好的平衡。在MDS患者(N=492)中，骨髓原始细胞比例<5、5~<10和10~<20%的患者分别为117例(23.8%)、169例(34.3%)和206例(41.9%)。每组有1个随机后的患者未进行治疗。
数据截止日期是2023年9月15日，SABA+AZA组40例(15.1%)和PBO+AZA组38例(14.3%)正在接受治疗，SABA组和PBO组的中位暴露时间分别为8.8个月和6.8个月。治疗结束后，SABA组和PBO组分别有9.1%和11.3%的患者进行了移植。SABA+AZA和PBO+AZA的中位OS分别为22.31和18.83月[HR 0.85（95%CI：0.67~1.07）；单侧P值0.0825]（图1）。
SABA+AZA组OS最获益的亚组为极高危MDS(IPSS-R)、极高危MDS(IPSS-M)、不良/非常不良细胞遗传学类别和≥10%骨髓原始细胞(图2)。在SABA和PBO组，中位PFS和LFS分别为13.6和10.1月[HR 0.70（0.56-0.86）]，19.4和13.7月[HR 0.78（0.61-1.00）]；CR为19.6和14.3%，骨髓CR为29.1和26.0%，PR为1.5和0.4%，CR+PR+血液学改善为42.6和34.7%。
任何和最常见的≥3级不良事件发生率为(SABA+AZA[N=263]和PBO+AZA[N=265])：90.9和88.3%；贫血，36.9和29.1%；中性粒细胞减少，35.4和27.9%；中性粒细胞计数下降，24.0和20.4%；中性粒细胞减少性发热，22.8和16.2%；血小板减少，22.4和17.4%。
专家点评
邵宗鸿教授：尽管沙巴妥利联合阿扎胞苷一线治疗较高危MDS或CMML-2患者OS、CR率、PFS和LFS呈现良好的趋势，但在整个试验人群中未达到其OS主要终点。初步数据显示，联合治疗对于HR-MDS中预后更差的患者可能获益，比如极高危、细胞遗传学很差和原始细胞较多者。后期需要对这部分患者的数据进一步分析，确定获益人群。另外，MDS患者白血病干细胞和CD8+T细胞上Tim3表达水平的高低与疗效的关系也值得进一步研究。
02
莫洛利单抗未明显改善较高危MDS患者的生存
在2024 EHA年会上，DavidSallman教授公布了III期ENHANCE研究的结果（S181）：莫洛利单抗(Magro)联合阿扎胞苷（AZA）治疗初治高危MDS患者未达到总生存期（OS）和完全缓解率（CRR）的主要终点，并显示出更严重的治疗相关不良事件（TEAEs）。
高危MDS患者长期存活率低，易于进展为急性髓系白血病。AZA是高危MDS的标准治疗，但完全缓解率低（CRR，<20%），总体生存期短（OS；<2年）。莫洛利单抗是一种首创的单克隆抗体，可阻断CD47，这是一种在癌细胞上过度表达的抗吞噬信号。一项规模较大的1b期研究（n=95）显示，Magro+AZA在一线高危MDS中具有良好的疗效和可接受的安全性，通过剂量预处理可减轻靶向性贫血。随后进行了一项3期研究以确认这些结果，因为需要更有效且安全的治疗方法来满足高危MDS患者的迫切需求。
随机、双盲、多中心、3期ENHANCE研究评价Magro+AZA对比PBO+AZA治疗一线高危MDS患者的疗效及安全性。
根据修订的国际预后积分系统，将初治的中、高危或极高危MDS患者随机接受Magro（D1和D4：1 mg/kg，D8：15 mg/kg，D11和D15：30 mg/kg，然后每周一次，连续5周，随后每2周维持剂量）+AZA（75 mg/m2 daily for D1-7 or D1-5，8-9 in 28-dcycles）或安慰剂+AZA方案治疗。根据地理区域、细胞遗传学危险度和骨髓原始细胞百分比进行分层。双重主要终点为CRR和OS。
结果显示：2020年9月至2022年10月，将539例患者随机分为Magro+AZA组(n=268)和PBO+AZA组(n=271)。基线特征在两组(Magro+AZA和PBO+AZA)之间总体平衡较好；其中年龄<65岁的患者比例（23.9%和29.9%）、已知携带TP53突变的患者（29.5%和23.6%；野生型，32.8%和42.1%；未知/缺失，37.7%和34.3%）以及不需要红细胞输血（47.8%和53.9%）有≥5%的差异。Magro与PBO的治疗中位持续时间分别为19.1周和19.3周。与PBO+AZA组相比，更多的Magro+AZA组患者因不良事件（AEs）而中断治疗（见下表）。
PBO+AZA组（35.4%）比Magro+AZA组（20.9%）进行移植的患者更多。该研究未达到OS（中位时间，15.9和18.6月；危险比=1.203；95%CI:0.947-1.528；P=0.13）或CRR（21.3%和23.6%；优势比=0.876；95%CI:0.585-1.312；P=0.52）的主要终点。次要终点结果如表所示。
Magro+AZA组的≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）和任何级别的治疗相关不良事件的发生频率都较高（见表）。任一组（Magro+AZA和PBO+AZA）中≥20%发生的≥3级TEAEs包括中性粒细胞减少症（44.5%和40.9%）、贫血（42.6%和21.2%）、血小板减少症（40.3%和33.3%）和发热性中性粒细胞减少症（22.8%和18.9%）。2022年4月实施了紧急安全措施（USM；确保在首次接受Magro/PBO的前两剂治疗前24小时内血红蛋白水平≥9 g/dL）。USM在数值上改善了Magro的安全性/耐受性。由于预先指定的中期分析显示无效性，该研究已被终止。后续将进行的疗效亚组分析。
专家点评
邵宗鸿教授：在ENHANCE研究中，莫洛利单抗联合AZA一线治疗初治较高危MDS未能改善患者的OS，也没有增加完全缓解率，并显示出更严重的治疗相关不良事件。研究结果凸显了在高危MDS中开发抗CD47疗法面临的严峻挑战。
03
艾伏尼布单药治疗伴有IDH1突变MDS安全有效
在2024 EHA年会上，MarieSébert教授公布了法国GFM的IDIOME试验的最终结果（S182）：艾伏尼布单药治疗伴有IDH1突变骨髓增生异常综合征（MDS）患者疗效显著，并且耐受性良好。在初治HR-MDS患者中观察到的高OR率和延长的OS，表明IVO单药治疗可作为该人群包括HSCT候选者的一线治疗方案。
艾伏尼布（Ivosidenib，IVO）是一种口服的靶向小分子IDH1突变体（IDH1m）抑制剂，已被批准与与阿扎胞苷（AZA）联合用于不适合强化疗的成人急性髓细胞白血病（AML）患者，并作为单药用于复发/难治性AML。关于其在IDH1mMDS患者中的疗效知之甚少。IDIOME试验是一项2期单臂研究，评估IVO在三个MDS患者队列中的应用：高危患者AZA治疗失败（R/R）（队列A），一线治疗高危患者（队列B）以及低风险患者EPO治疗失败（队列C）。
研究目的是评价IVO治疗IDH1m高危MDS的安全性和有效性，评价IVO治疗IDH1m低危MDS的可行性和毒性。
B或C组受试者接受连续28天的IVO-500 mg口服QD治疗。在队列B中，3个疗程后，若未出现IWG2006标准的反应，将阿扎胞苷（AZA）（75 mg/m2/d x 7 days，SC）与IVO联合使用。主要研究终点为6个月内的总体血液学反应(OR)。试验的次要终点包括安全性、反应持续时间(DOR)、总生存期(OS)和评价生物标志物对反应作用的转化项目。
结果显示：在2019年3月至2023年2月期间，筛选了64名患者，其中48名患者纳入研究（队列A、B、C分别为22、23、3名），其中43名患者可评价主要终点。中位年龄76.5岁(IQR72~80)，50%为女性。根据WHO 2016诊断标准，MDS-MLD3例(6%)，MDS-EB 15例(10%)，MDS-EB 223例(48%)，CMML 1例(2%)，low-blast AML16例(33%)。IPSS-R评分低、中、高、极高分别为3例(6%)、12例(25%)、14例(29%)、19例(40%)。IDH1m变异体中p.R132C(60%)，p.R132H(17%)，p.R132S(13%)，p.R132G(8%)以及p.R132L(2%)。筛查时骨髓IDH1m的中位VAF为21%。
在R/R队列A中，63.6%的患者3个周期后达到ORR，其中CR 3例(21%)，PR 1例(7%)，HI 10例(71%)，中位DOR为4.8个月。截至数据截止日期(2023年9月)，20例患者(主要来源于疾病)死亡，2例治疗后仍存活(图1)。中位OS为8.9个月，12个月OS率为15.2%(95%CI:5.4~42.5)。
在队列B中，3个周期后ORR达到78.3%（95%CI：56.3~92)，其中CR 11例(61%)，PR 2例(11%)，HI 5例(28%)。仅3例患者在3、3、5个周期后IVO联合AZA，无额外反应。5例患者已移植。截止数据时，8例(6例进展后，1例HSCT后，1例自杀)患者已死亡，4例HSCT后CR仍存活，8例CR治疗时仍存活，2例进展后存活，1例CR仍存活，但第13周期后因QTC延长停用IVO。中位随访25.2个月，中位OS和DOR均未达到，12个月OS率为91.3%(95%CI：80.5~100)。
在队列C中，3例患者中2例获得CR，1例3个周期后获得CR，1例9个周期后获得CR。1例患者在化疗13周期后因疾病进展死亡(DOR，10个月)，其余2例患者均无疾病进展生存，1例患者在治疗20周期后仍处于CR状态。
IVO的耐受性良好，9名患者中报告了与IVO相关的21起不良事件（AE），主要是分化综合征，在所有病例中均可逆。
专家点评
邵宗鸿教授：对于伴有明确靶点突变的MDS患者，积极寻找靶点治疗是未来治疗的方向。伴有IDH1突变的MDS患者应用靶向IDH1的药物艾伏尼布，取得了良好疗效，尤其是初治患者一线治疗，缓解率高，OS明显延长。安全耐受性也良好。对于难治和复发患者，艾伏尼布也有一定疗效。因为MDS患者多伴有多个基因突变，对于这类患者到底是哪个基因突变发挥了主要效应，是未来靶点治疗的方向。
04
艾特西普可以改善低危MDS贫血
在2024 EHA年会上，MaríaDíezCampelo教授公布了艾特西普（Elritercept，Ker-050)治疗低危MDS患者2期试验的结果（S183）：艾特西普在RP2D人群中普遍耐受性良好，并有潜力解决LR-MDS的潜在病理生理学问题，以带来持久的血液学改善。
MDS的无效造血导致血细胞减少、红细胞输血依赖性和生活质量(QoL)降低。TGF-β超家族配体，尤其是激活素A介导的信号失衡在MDS的发病机制中起关键作用。艾特西普是一种研究中改良的激活素受体IIA型配体陷阱，旨在抑制激活素A和其他选择性TGF-β超家族配体(激活素B、GDF8、11)，以解决无效造血。正在进行的第二期试验正在研究艾特西普治疗MDS的潜在病理生理学机制，并在较低风险(LR)MDS，包括高输血负担(HTB;≥4 RBCU/8周)或非环状铁粒幼细胞(RS)MDS患者中提供持久的血液学改善。
报告介绍正在进行的KER050-MD-201试验(NCT04419649)的最新研究结果，该试验评估了在低风险MDS和贫血患者中使用艾特西普的安全性、耐受性和治疗反应特征。
本次正在进行的第二阶段试验的数据截止日期为2023年9月1日。基线和安全性数据来自接受二期推荐剂量(RP2D，N=79)的参与者。由于该试验在治疗早期有几个正在进行的参与者，数据有限，因此在mITT24人群中评估了反应，其中包括接受治疗≥24周或停止治疗的参与者(N=60)。提供了修正的IWG2006血液学改善-红系(HI-E)、脱离输血(TI)、反应持续时间(DOR)和QoL评分的变化。
RP2D参与者中，56%的人具有HTB，在基线时有32%的人接受了≥6个RBCU/8周的输血。根据IPSS-R，大多数病例属于低/中危风险，根据IPSS-M，有7.9%的病例被重新分类为高危或非常高危。治疗中位持续时间为29周，截止数据时仍有63%的患者正在进行治疗。
总体而言，93.7%的参与者经历了治疗相关不良事件（TEAE），其中大多数事件的严重程度为轻到中度。导致治疗中断的TEAE发生率较低（13.8%）。最常见的TEAE包括呼吸困难和腹泻（各22.8%）、疲劳（20.3%）、恶心（19.0%）和头痛（15.2%）。
在首次24周的治疗过程中，一半以上的mITT24参与者达到了HI-E和/或TI反应，其中包括45.5%的HTB患者。9（15%）位mITT24参与者的基线红细胞生成素（EPO）水平≥500 U/L，这是预测多种治疗反应低可能性的因素。当对基线EPO<500 U/L的mITT24参与者的反应进行评估时，总体反应率更高（56%和.50%），TI≥8周的比率在非RSMDS患者中尤其高（33%和21%），特别是在HTB患者中（50%和.30%）。在实现TI≥8周的mITT24参与者中，有72%的人维持了TI≥24周，反映了持久性。在截止日期时，中位DOR尚未达到（图B），有11/18个TI反应者保持了持续的TI，其中包括6位持续TI超过52周的患者，其中5位在基线时具有HTB。TI反应者的FACIT-疲劳评分在24周内的改善程度超过了临床意义的阈值，尤其对于TI≥24周的患者（图C、D）。
专家点评
邵宗鸿教授：艾特西普在2期临床试验中普遍耐受性良好，带来持久的血液学改善。后期需要需要3期临床试验进一步验证其临床疗效，尤其是与罗特西普、促红细胞生成素等药物对比的数据。如果获批，将为低危MDS患者改善贫血提供又一个治疗方法。
专家简介
邵宗鸿教授
天津医科大学第二医院院长、天津医科大学总医院血液科主任、内科教研室主任，伦理委员会主任委员。
中华医学会血液学分会副主任委员；中国医师协会血液科医师分会副会长；中国免疫学会血液免疫学分会主任委员、临床流式细胞术学组主任委员；全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会首席专家；天津市医学会常委；天津医学会血液学会主任委员；天津市输血协会临床输血工作委员会主任委员；中国抗癌协会CSCO常委；中国输血协会理事；中华医学会医疗事故技术鉴定专家；中华医学科技奖评审委员会委员；卫生部临床路径技术审核专家委员会专家；天津市医疗技术临床应用能力审核专家；美国血液学会海外会员。
《中华血液学杂志》副总编、《中华内科杂志》等10余项杂志副主编、编委、《Blood》杂志海外审稿人。主持国家、省市、部级等各级课题多项，获科研奖励近20项，发表学术论文300余篇，主/参编血液学著作及教材30余部。
京公网安备 11010502033352号