第29届欧洲血液协会（EHA）年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在本届大会上，北京高博博仁医院李智慧主任汇报了关于“罗特西普在恶性血液肿瘤异基因移植中应用的安全性和有效性”的研究内容，为临床带来参考。《肿瘤瞭望-血液时讯》在会议现场有幸采访到李智慧主任，分享该研究内容并进行深入解读。

 

 

题目：ANALYSIS OF SAFETY AND EFFICACY OF LUSPATERCEPT AFTER ALLO-HSCT IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGANCIES

汇报人：李智慧

作者：李智慧，王先选，温晓培，王晶晶，赵永强，费倩，宋艳智，徐腾，王磊，吴彤

单位：北京高博博仁医院

 

 

罗特西普是一种Fc融合蛋白，也是一种首创的红细胞成熟剂，主要促进晚期红细胞成熟，影响骨髓微环境，改善造血功能。然而，目前尚无研究探索血液恶性肿瘤患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后应用罗特西普的有效性和安全性。

 

 

本研究回顾性分析了罗特西普是否可以促进血液恶性肿瘤患者allo-HSCT后红细胞植入的疗效和安全性。

 

 

本研究回顾性分析了2023年3月至2023年12月期间在本院接受allo-HSCT的74例血液恶性肿瘤患者数据。疾病诊断包括急性髓系白血病（AML）（31例，41.899%）、急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）（18例，24.32%）、T急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）（15例，20.27%）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（10例，13.51%）。29例（39.18%）患者接受了二次移植。中位年龄为29岁（2~67岁）。移植前的疾病状态为完全缓解（CR）（52例，70.27%）、未缓解（NR）（15例，20.27%）和部分缓解（PR）（7例，9.45%）。供者类型包括同胞（2例，2.70%）、非亲缘（23例，31.08%）和单倍体（49例，66.22%）供者。采用以全身照射/氟达拉滨（47例，63.51%）或白消安/氟达拉滨（27例，36.48%）为基础的清髓性预处理方案。35例（47.29%）患者在HSCT后第6天开始接受罗特西普治疗（罗特西普组），其余39例（52.70%）患者在移植后未接受罗特西普治疗（对照组）。两组患者的临床特征无显著差异。罗特西普每3周皮下注射一次，起始剂量为1.0 mg/kg体重，可增加至1.33 mg/kg，最大剂量为1.75 mg/kg。患者平均接受治疗1.1次（范围1~2次）。

 

 

6个月总生存（OS）率为81.39%（95%Cl：67.07%~89.93%），6个月无进展生存（PFS）率为72.57%（95%Cl：56.48%~83.53%）。应用罗特西普前，患者中位血红蛋白水平为68.92 g/L。应用罗特西普一周后，患者血红蛋白水平较基线平均增加10%，明显高于对照组（P=0.049）；粒细胞计数也明显高于对照组(P<0.001）；血小板计数与对照组相比无明显差异（P=0.68）。

 

应用罗特西普可显著降低移植后IL-1、IL-6、INF-γ和TNF-α等促炎因子的水平。罗特西普组发生急性移植物抗宿主病（GVHD）的概率降低，但组间无明显差异（P=0.87）。罗特西普治疗期间最常见的不良反应是疲劳、恶心、呼吸困难和高血压，均为1级或2级，未观察到2级或3级副作用。没有观察到器官毒性或与药物相关的死亡。

 

 

本研究表明，恶性血液病患者allo-HSCT后使用罗特西普是安全有效的，可以提高血红蛋白和粒细胞水平，降低细胞因子水平和急性GVHD的发生，而不会增加病毒血症的发生率。未来需要进一步开展样本量更大的前瞻性、随机对照临床试验。

 

李智慧主任：allo-HSCT是白血病等血液系统疾病的有效治愈方法，但是往往有患者在接受allo-HSCT后血红蛋白提升不理想，影响患者的预后。罗特西普（luspatercept）是一种激活素受体2B（ACVR2B）-Fc融合蛋白，可通过与特定TGF-β超家族配体（调控红细胞成熟的关键因子）结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路的转导，从而恢复晚期红细胞成熟。且有体外实验表明，罗特西普可通过间充质干细胞(MSCs)重塑SDF-1介导的造血支持。骨髓增生异常综合征（MDS）患者接受罗特西普治疗后，使得间充质干细胞维持正常干祖细胞集落形成的潜能增加，基于上述临床前研究，我们推测罗特西普可能通过多种机制促进造血干移植后红系的植入。因此，本研究旨在评估罗特西普是否能促进血液系统恶性肿瘤患者同种异体造血干细胞移植后红细胞植入的疗效和安全性。

 

从研究结果上看，应用罗特西普1周后，患者血红蛋白水平较基线平均升高10%的比例显著高于对照组(P=0.049)；罗特西普组粒细胞计数同样显著高于对照组(P<0.001)。同时观察到应用罗特西普可显著降低移植后IL-1、IL-6、INF-y、TNF-α等促炎因子水平。初步证实在同种异体造血干细胞移植后，恶性血液病患者使用罗特西普安全有效，可改善血红蛋白和粒细胞水平，降低细胞因子水平和急性GVHD的发生，且不增加病毒血症的发生率。

 

李智慧主任：对于造血干细胞移植移植后的患者，我们比较关注患者血红蛋白和粒细胞水平的变化，因为这些指标一方面可以反映造血重建是否成功，另一方面患者血红蛋白和粒细胞的提升确实也可以给患者带来更好的生活质量。尤其对于血红蛋白来讲，今年EHA上公布的COMMANDS研究也证实提高血红蛋白水平与QoL的临床显著改善有关。血红蛋白水平≥10 g/dL更有可能使贫血相关的疲劳和呼吸困难症状以及QLQ-C30的QoL得到有意义的改善。所以对于移植后的患者如果能使患者更早脱离输血，实现血红蛋白的提升很有意义。

 

李智慧主任：罗特西普的作用机制目前尚未完全明确，基于现有的临床研究可以看到它不仅仅是作用在晚期红细胞的成熟阶段，也能在红细胞形成的早期阶段发挥作用。在MDS的研究中除了改善贫血外，罗特西普组多数患者的中性粒细胞和血小板均较基数水平有增加，所以这有可能意味着罗特西普在造血干细胞移植后的应用前景广阔。罗特西普在造血干细胞移植患者中的应用时机、获益人群的特征以及是否可以降低植入功能不良的发生风险，这些都是未来可以探索的方向。

 

李智慧主任：在EHA上有一篇真实世界研究比较了中国慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者在HSCT和非HSCT治疗后的预后，并分析CMML不同预后亚型对治疗方式选择的影响。最后结论证实CPSS评分低风险患者移植组的长期生存率高于非移植组。这提示我们在临床上对于低风险的患者来说也可以选择合适的时机进行移植，真正改善患者长期预后，对于患者的治疗还是很有意义的。

 

CAR-T桥接移植是我们移植中心一项非常重要的工作。在2023年美国血液学会（ASH）大会上，我们口头报告了CD7 CAR-T桥接移植治疗T系恶性肿瘤患者的生存情况，同时对比传统的化疗缓解后移植以及非缓解移植患者。在研究中我们观察到，CAR-T缓解后桥接移植与化疗缓解后桥接移植两组患者的生存率相当，而且远高于非缓解的患者桥接移植。也就是说，CAR-T桥接移植能够显著提高患者的生存率，尤其是对于T系恶性肿瘤患者。

 

针对T系肿瘤的CAR-T和针对髓系肿瘤的CAR-T治疗后的显著特点是免疫缺陷，尤其是联合免疫缺陷，这种联合免疫缺陷是不能通过丙种球蛋白的替代治疗来实现的，所以治疗后必须要桥接移植。而我们中心的研究发现CD7 CAR-T和髓系CAR-T治疗后缓解的患者桥接移植可以显著改善他们的预后，提高OS率和无事件生存（DFS）率，从而为复发/难治既往生存期较短患者带来新的生存希望。我们移植中心的目标就是要让复发难治的恶性血液肿瘤患者不仅要能够生存下来，而且还要活得更好。

 

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