慢性粒细胞白血病（CML）需要长期治疗，提高疗效同时强调长期治疗安全性和耐受性，使患者能够达到包括无治疗持续缓解（TFR）在内的治疗目标。ASCIMINIB(ASC)为首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰基口袋(STAMP)的BCR::ABL1的抑制剂，具有高度特异性和最小脱靶效应。
慢性粒细胞白血病（CML）需要长期治疗，提高疗效同时强调长期治疗安全性和耐受性，使患者能够达到包括无治疗持续缓解（TFR）在内的治疗目标。ASCIMINIB(ASC)为首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰基口袋(STAMP)的BCR::ABL1的抑制剂，具有高度特异性和最小脱靶效应。2024年6月13日至16日，第29届欧洲血液协会年会于西班牙马德里隆重召开。会上，一项国际多中心III期随机对照研究ASC4FIRST(NCT04971226)，比较ASC与目前新诊断CML患者的标准一线TKI疗效及安全性。结果显示针对新诊断CML，ASC一线治疗的疗效、安全性及耐受性均优于当前TKI。本刊特邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心刘兵城教授针对该研究进行述评。
研究简介
研究方法
3个月内新诊断成人CML，随机前接受伊马替尼（IMA）/二代TKI（2G TKIs）≤2周，签署知情同意。按ELTS风险和随机前预选择（PRS）TKI(IMA或2G TKI)分层，患者按1:1随机分配接受每日一次ASC 80 mg（ASCIMA，ASC2G）或标准剂量PRS TKI（IS TKIIMA，IS TKI2G）。PRS TKI由研究者按照患者情况选择。主要研究终点包括：比较ASC与研究者选择(IS)TKI 48周主要分子反应(MMR)率；比较ASCIMA与IS TKIIMA 48周MMR率；满足任何一个目标均到达到研究终点。次要研究终点为比较ASC2G和IS TKI2G第48周的MMR率)。
研究结论
201例患者接受ASC治疗，随机至ASCIMA及ASC2G分别为101和100例，204例接受IS TKI治疗，IS TKIIMA及TKI2G均为102，TKI2G中尼罗替尼（NIL）占48%，达沙替尼(DAS)为41%，博舒替尼(BOS)为11%。ASC组和ISTKIs组中位随访时间分别为16.3月和15.7月。截止2023年11月28日，86%、62%和75%继续接受ASC、IMA和2G TKI治疗。
第48周的MMR率ASC优于IS TKI(67.7%vs 49.0%)，同时ASCIMA优于IS TKIIMA（69.3%vs 40.2%)，达到两个主要研究终点，并且均具有显著统计学差异。疗效差异分别为18.9%(95%CI：9.6%～28.2%)及29.6%(95%CI：16.9%～42.2%)，P均<0.001。第48周ASC2G组的MMR率亦高于IS TKI2G组(66.0%vs 57.8%)。ASC组相比IS TKI、IS TKIIMA以及IS TKI2G的早期和深度分子反应率更高。
与已知的安全性一致，ASC与IMA和2G TKIs相比安全性更佳。所有级别不良事件(AE)(≥25%)分别为血小板减少症(28%、28%、34%)、中性粒细胞减少症(25%、31%、34%)，腹泻(16%，26%，25%)和贫血(12%，26%，23%)。3级以上AE(≥6%)为血小板减少(13%、6%、14%)、中性粒细胞减少(10%、17%、18%)和丙氨酸转氨酶增高(2%，2%，8%)；动脉闭塞事件发生率分别为1%、0%和2%。ASC与IMA和2G TKs相比，AE相关停药和剂量调整发生率较低，耐受性更好。
研究结论
在ASC4FIRST中，针对新诊断CML，ASC与目前标准一线TKI的头对头试验结果显示，ASC较IMA和2G TKIs具有更优的疗效，更高的早期和深度分子学反应，并且具有更佳的安全性和耐受性。ASC具有促进TFR的潜力。ASC可作为新诊断CML患者的一线治疗选择，减少治疗转换同时进一步促进达成CML治疗目标。
专家点评
刘兵城教授：TKI治疗使CML患者结局获得革命性改善，部分患者在TKI长期治疗下获得持续深度分子学反应并成功获得TFR，但多数患者仍需要长期治疗。因此提高TFR同时长期治疗的安全性和耐受性依然是临床未满足需求。本项随机对照研究显示在新诊断CML中，新型STAMP抑制剂ASC相比经典一线ATP位点结合的BCR::ABL1抑制剂(IMA及2G TKI如NIL，DAS，BOS)具有更优的疗效，表现为更快更深的分子学反应率。早期分子学反应与远期结局和深度分子学缓解相关，提示ASC具有增加TFR的潜力。同时ASC更低的血液学及非血液学毒性，更少的ASC治疗中断和剂量调整，显示更佳的安全性及耐受性。本研究提示ASC可能适用于各年龄或有各种合并症的患者。当然ASC长期疗效和安全性数据仍需要进一步随访。
专家简介
刘兵城教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
白血病诊疗中心主任医师
中国医药教育协会白血病分会常委
中华慈善会患者援助项目血液领域专委会委员
长期从事血液病临床及研究工作，尤其是急性白血病、髓系肿瘤的诊断和治疗
对CML患者长期管理具有丰富的经验
主持并参与多项国家及省部级科研课题
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