阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见且复杂的血液疾病，常规治疗手段有限，患者生存率和生活质量低下。因此，亟需创新药物和治疗方法，以改善溶血控制、降低并发症风险，提高患者生存率和生活质量。在日前举行的2024年欧洲血液协会（EHA）年会上，北京协和医院韩冰教授带来了令人振奋的研究结果——双功能C5抗体/H因子融合蛋白KP104在既往未接受补体治疗的PNH患者中展现出了长期疗效（S187）。
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见且复杂的血液疾病，常规治疗手段有限，患者生存率和生活质量低下。因此，亟需创新药物和治疗方法，以改善溶血控制、降低并发症风险，提高患者生存率和生活质量。在日前举行的2024年欧洲血液协会（EHA）年会上，北京协和医院韩冰教授带来了令人振奋的研究结果——双功能C5抗体/H因子融合蛋白KP104在既往未接受补体治疗的PNH患者中展现出了长期疗效（S187）。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀韩冰教授接受采访，分享解读该研究内容，并对如何进一步优化PNH管理发表真知灼见。
研究简介
背景
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见且危及生命的血液疾病，其特征是由补体末端途径（TP）和替代途径（AP）的效应因子介导的血管内（IVH）和血管外溶血（EVH）。KP104是一种新型的双功能重组融合蛋白，由人源化抗C5单克隆抗体和补体调节因子H的N末端功能域组成，能够同时抑制TP和AP。在II期研究（NCT05476887）的中期分析中，KP104在既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者（n=18）中展示出了良好的安全性，并在第24/25周有效控制了IVH和EVH，包括乳酸脱氢酶（LDH）的快速且持续正常化，血红蛋白（Hgb）的显著改善，完全避免了输血，以及FACIT-疲劳评分的临床意义改善（ASH 2023）。
目的
本次报告了KP104 II期研究的更新长期数据。截至2024年1月4日的数据截止日期，患者已接受33～58周的治疗，其中至少16周是在最佳生物学剂量（OBD）方案下。
方法
18名既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者被纳入三个剂量递增组，每组6名患者。在完成12/13周的初始治疗阶段后，所有患者进入长期扩展阶段，在这个阶段他们从起始剂量过渡到基于体重的OBD：45～79 kg的患者每两周接受1920 mg皮下注射；80～120 kg的患者每两周接受2400 mg皮下注射。
结果
除了第三组中一名合并有骨髓增生性肿瘤（MPN）的患者外，在第24/25周观察到的临床改善在所有患者中都得到了维持和/或进一步增强（图1）。截至数据截止日期，100%（18/18）的患者血红蛋白水平较基线增加≥2 g/dL，平均（SD）血红蛋白水平较基线增加了7.0（2.1）g/dL，88.9%（16/18）的患者达到血红蛋白正常化（≥12 g/dL）。94.4%（17/18）的患者实现LDH<1.5xULN（除MPN患者外），平均（SD）LDH较基线降低84.3（8.7）%。此外，100%（18/18）的患者未出现红细胞输血和94.4%（17/18）的患者未发生突破性溶血（BTH）。
KP104继续表现出良好的耐受性，未发生导致停药或退出研究的严重不良事件或治疗相关不良事件（TEAEs）。所有18名患者均未出现主要不良血管事件，也未报告严重不良事件。最常报告的TEAEs包括COVID-19（38.9%）、注射部位硬结（27.8%）、高尿酸血症（16.7%）、头痛（11.1%）、鼻咽炎（11.1%）和类似流感的疾病（11.1%）。最低剂量组中的一名患者在OBD转换前因胃肠炎暂时出现BTH。在增加剂量后，问题迅速得到解决，该患者在转换后没有出现BTH。
结论
在这项II期研究中，KP104的长期治疗结果表明，与第24/25周观察到的结果相比，其安全性一致，临床反应改善，证实了KP104在既往未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中控制IVH和EVH的持久有效性。数据提供了令人信服的临床证据，表明KP104作为一种强效“First-in-Class”双功能补体抑制剂，具有理想的疗效和安全性，可能代表一种新型一线单药治疗方案（NEJM 2022）。
专家访谈
《肿瘤瞭望-血液时讯》：首先请您介绍下开展这项研究的背景，以及对现有PNH的治疗有何突破性意义？
韩冰教授：PNH是一个超级罕见病，长期以来它的治疗非常有限，除了骨髓移植以外，常规的支持治疗鲜有成效，从而导致患者的死亡率居高不下，5年内的死亡率高达35%左右。然而，随着补体抑制剂时代的到来，我们有了更多的治疗选择，比如在中国已上市的依库珠单抗、可伐利单抗和伊普可泮等，但这些药物也存在局限性，其治疗并非对所有患者都有效，部分患者可能出现突破性溶血或血管外溶血等问题。我们本次报告中提到的新药KP104，是一个具有创新机制的原研药物。它同时靶向了两个补体途径：C5和补体调节因子H。针对这两个靶点的治疗实际上具有协同作用，能够同时从上下游抑制补体的活性。从理论上讲，这种药物将有更好的补体抑制活性，并在临床上展现出更强的溶血控制能力和减少相关并发症的能力。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在这项II期研究中，KP104在控制PNH患者的溶血症状方面展现出了怎样的长期疗效？在治疗过程中是否出现了任何新的安全性问题或不良反应？
韩冰教授：本次报告了该治疗方案转化为最佳生物学剂量（OBD）后的长期随访数据。针对该剂量的观察时间，所有患者都达到了半年以上，从研究开始算起，大部分患者已经观察了一年的时间。在研究期间，患者的疗效得到了进一步的提升。特别是在转化为OBD后，高达89%的患者实现了血红蛋白正常化，这一比例超过了所有既往的临床试验。同时，100%的患者血红蛋白水平达到或超过2 g/dL，且速度很快。这意味着所有患者都摆脱了输血依赖，变成了非输血依赖。在安全性方面，表现也相当可观。几乎没有观察到什么不良反应，最常见的是注射部位的疼痛以及当时的新冠感染，但这两者的发生率都不高。其他不良反应极其罕见，因此从安全性角度来看，这个治疗方案也是非常理想的。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在长期扩展阶段，患者从起始剂量过渡到基于体重的OBD后，KP104的疗效得到了进一步提升。那么，这种基于体重的剂量调整是如何影响治疗效果和患者耐受性的？
韩冰教授：在入组的患者中有一例体重超重的患者。在初期研究中，该患者出现了突破性溶血。但经过最佳剂量优化（OBD），我们为患者确定了按体重优化的剂量，成功控制了溶血，并获得了极佳的持续疗效。在将药物的剂量转化为最佳剂量后，所有患者均取得了良好的治疗效果。具体来说，在18例患者中，有16例患者的血红蛋白恢复正常，占比高达89%，我认为这是目前取得的最佳结果。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：在PNH患者的日常管理和治疗方面，除了KP104这类新药的开发，您认为还有哪些方面的研究和改进是必要的？
韩冰教授：PNH的管理是一个很大的课题。虽然它是一种良性疾病，但在补体抑制剂尚未普及的时代，它曾严重威胁患者的生命。随着新药时代的到来，补体抑制剂的广泛应用使PNH逐渐转变为一种慢性疾病。PNH的管理涉及到补体抑制剂的长期终身使用。然而，如何确保患者的用药依从性仍是一个挑战。有些患者可能因各种原因停用药物或漏服剂量，特别是在手术、外伤、感染等特殊情况下，如何调整药物使用是一个新的课题。对于中国医生而言，这些方面还不是很熟悉，因此需要进一步规范和管理。此外，PNH的诊断、生物标志物的监测判断以及补体抑制剂疗效的预测等方面的研究也正在进行中。这些研究成果将有助于优化治疗选择，并监测治疗效果，从而更好地管理PNH患者，提高他们的生活质量。
写在最后
KP104由宋文儒教授领衔的科越公司研发，是全球首创（First-in-Class）的双靶点补体抑制剂（C5和H因子），能够同时针对补体系统的旁路途径和末端途径，为补体介导的疾病提供更加精准的治疗选择。在针对PNH的治疗研究中，KP104的优异表现已多次在国际大会舞台上亮相，包括去年的ASH和今年的EHA。这些研究充分展示了KP104作为PNH治疗的新型单药疗法但同时靶向补体旁路途径和末端途径的同类最佳治疗（Best-in-Class）的潜力。值得一提的是，在本次EHA年会上，KP104还作为压轴大戏，在会长专场（Presidential Session）中由国际PNH协作组（IPIG）主席Risitano博士进行隆重介绍和报告，进一步凸显了KP104的重大价值和潜力。
韩冰教授在EHA现场作报告
专家简介
韩冰教授
北京协和医院血液内科主任医师，博士生导师
北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
中国女医师协会MDS疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员
中华医学会老年血液分会常委
世界中医药联盟常务理事，北京罕见病学会委员
京公网安备 11010502033352号