套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种侵袭性淋巴瘤，恶性程度高，治疗效果差，尤其对于老年或身体状况不佳的患者群体，治疗方案的优化显得尤为迫切。在近期召开的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，美国MD安德森癌症中心Michael Wang（王鲁华）教授报告了3期双盲、安慰剂对照ECHO试验的最新结果（LB3439），该研究探讨了初治MCL患者使用阿可替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀王鲁华教授接受采访，解读这一突破性研究结果。
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种侵袭性淋巴瘤，恶性程度高，治疗效果差，尤其对于老年或身体状况不佳的患者群体，治疗方案的优化显得尤为迫切。在近期召开的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，美国MD安德森癌症中心Michael Wang（王鲁华）教授报告了3期双盲、安慰剂对照ECHO试验的最新结果（LB3439），该研究探讨了初治MCL患者使用阿可替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀王鲁华教授接受采访，解读这一突破性研究结果。
研究简介
背景
对套细胞淋巴瘤（MCL）患者进行积极一线治疗可提供持久的反应，并延长无进展生存期（PFS），但由于老年或身体状况不佳的患者耐受性差而不适合接受此疗法。SHINE研究显示，在化免疗法[CIT；苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）]中加入布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼作为MCL的一线治疗可延长PFS，但由于毒性过高，反而对总生存期（OS）不利。
目的
在随机、双盲、安慰剂对照的3期ECHO试验（NCT02972840）中，评估阿可替尼与BR（ABR）联合用于既往未经治疗的老年MCL患者。
方法
年龄≥65岁，既往未经治疗且ECOG功能状态评分（PS）≤2的MCL患者，按1:1随机分配接受ABR或安慰剂加BR（PBR）治疗。入组时间2017年4月到2023年3月，来自在全球195个研究中心。对于获得部分或完全缓解（PR或CR）的患者，给予6个周期的BR治疗，随后利妥昔单抗维持治疗2年。患者接受阿可替尼（100 mg，2次/d）或安慰剂治疗直到出现疾病进展或不可接受的毒性。安慰剂组患者出现疾病进展时可交叉到阿可替尼组。主要终点是独立审查委员会评估的PFS。
结果
共纳入598例患者，每组299例。中位年龄为71岁；76%的患者简化国际预后评分系统（MIPI）评分为低危/中危，13%的患者为母细胞变型和多形性变型。两组患者基线特征均衡。
中位随访45个月，ABR和PBR组分别有31.8%和25.8%的患者继续接受治疗。ABR和PBR组的总体缓解率（ORR)/CR率分别为91.0%/66.6%和88.0%/53.5%。ABR组的中位PFS为66.4个月，PBR组为49.6个月（HR 0.73；95%CI：0.57~0.94，P=0.0160）。尽管有51例患者在接受PBR治疗后因疾病进展交叉接受阿可替尼治疗，但OS数据仍显示出有利于ABR组的积极趋势（HR 0.86；95%CI：0.65~1.13，P=0.27）。COVID-19相关死亡对研究结果有一定影响。在剔除COVID-19死亡病例后，两组患者的中位PFS均有所提高：ABR组未达到，PBR组为61.6个月（HR 0.65；95%CI：0.49~0.86，P=0.0027）。在OS方面也观察到类似的结果（HR 0.78；95%CI：0.56~1.07，P=0.12）。
在安全性方面，ABR组和PBR组的≥3级不良事件（AEs）发生率分别为88.9%、88.2%；≥3级严重AEs发生率分别为64.3%、55.9%，均具有可比性。在临床关注的≥3级AEs中，ABR和PBR两组的房颤发生率分别为3.7%和1.7%，高血压发生率分别为5.4%和8.4%，中性粒细胞减少发生率分别为35.4%和37.0%，感染发生率分别为41.1%和34.0%，肺炎发生率分别为8.8%和6.4%。在ABR和PBR组中，分别有30.6%和20.9%的患者发生任何级别的COVID-19事件（肺炎除外），其中分别有2.7%和2.0%的患者死亡；分别有15.8%和12.5%的患者发生任何级别的COVID-19肺炎，其中分别有5.1%和3.4%的患者死亡。由于AEs，导致ABR组和PBR组分别有42.8%和31.0%的患者停用药物，两组差异为11.8%，其中COVID-19是主要原因。
结论
ECHO研究显示，在既往未经治疗的老年MCL患者中，尽管中位随访仅45个月，但阿可替尼联合BR治疗已显示出PFS的统计学显著改善和OS的积极趋势，而这在未受COVID-19影响的患者中更为明显。
研究者说
王鲁华教授：各位好，我是Michael Wang，中文名王鲁华，来自山东潍坊，久别重逢，倍感喜悦。在此，我非常荣幸能对ECHO临床试验进行中文的评述。
在EHA的Late Breaking全体大会上，我有幸报告了ECHO临床试验的最新成果。针对年轻初治MCL患者，在美国我们通常采用强化治疗、自体移植或Hyper-CVAD方案，这些方案均能实现超过十年的OS。然而，这些疗法的强度对于老年MCL患者或身体状况不佳的患者而言，往往难以承受。针对这些患者，在中国使用R-CHOP方案，而在西方国家最常见的是苯达莫司汀（Bendamustine）联合利妥昔单抗（Rituximab），即BR方案。
为了改善这部分人群的治疗现状，我们进行了持续探索与优化。首个尝试是将BR方案与伊布替尼（Ibrutinib）相结合，这一国际3期临床试验也被称为SHINE研究。然而，尽管历经十年，SHINE研究在PFS上展现了显著差异，但在OS上却未见明显改善，最终甚至导致FDA将该疗法从美国市场撤回。
在此背景下，我们探索了另一种可能性——将BR方案与第二代共价结合BTK抑制剂阿可替尼（Acalabrutinib）相结合，这便是ECHO研究的核心内容。这项涉及150家医院、横跨26个国家的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，阿可替尼联合BR组的PFS显著优于安慰剂联合BR组。具体而言，阿可替尼组患者的PFS达到了66个月，而安慰剂组仅为50个月，这一差异具有显著的统计学意义。
尽管在OS上尚未达到统计学差异，但ECHO研究中阿可替尼组与安慰剂组的生存曲线已明显分离，这一趋势对于FDA审批而言具有重要意义。相比之下，SHINE研究中伊布替尼组与安慰剂组的生存曲线几乎重叠，缺乏明显趋势，这也是其最终未能获得FDA认可的重要原因。
因此，我认为ECHO试验是一项阳性研究，其成果有可能成为新的标准治疗，并有望首先在美国获批，进而是欧洲以及其他使用BR方案的国家。我希望咱们中国患者也能早上用上BR方案，因为其疗效明显优于R-CHOP方案。而当BR方案与阿可替尼联合使用时，更是为患者提供了更为优质的治疗选择。
有人可能会提出质疑“您主张无化疗（chemo-free）治疗，为何在ECHO研究中仍采用了含化疗的BR方案”，我认为每个试验都有其特定的研究目的和局限性。无化疗治疗无疑是未来的发展趋势，但目前其数据尚不成熟，尚未获得广泛认可。因此，在当前阶段，BR联合阿可替尼无疑是一个值得推荐的治疗方案。
专家简介
Michael Wang（王鲁华）
美国MD安德森癌症中心淋巴瘤骨髓瘤科癌症医学科教授
康涅狄格州诺沃克市癌症研究中心主任
MD安德森癌症中心肿瘤学和血液学研究员
MD安德森癌症中心套细胞淋巴瘤（MCL）卓越项目主任临床试验联合主任
建立首个用于研究MCL生物学和治疗的MCL动物模型——MCL-SCID-hu小鼠模型
MCL多中心国际注册试验的PI
MD安德森癌症中心B细胞淋巴瘤Moon Shot计划的PI
京公网安备 11010502033352号