在近期举行的SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的SIM0270 I期研究最新研究成果在会上进行了结果展示和现场讨论（摘要编号：PS14-03）。SIM0270作为一种新型脑渗透性口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出了显著的临床疗效和良好的耐受性。肿瘤瞭望特邀该研究的主要研究者哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授对研究结果进行解读，并对未来研究方向进行介绍。
编者按：在近期举行的SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的SIM0270 I期研究最新研究成果在会上进行了结果展示和现场讨论（摘要编号：PS14-03）。SIM0270作为一种新型脑渗透性口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出了显著的临床疗效和良好的耐受性。肿瘤瞭望特邀该研究的主要研究者哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授对研究结果进行解读，并对未来研究方向进行介绍。
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肿瘤瞭望：首先请您为我们介绍一下，您在本次大会上报告的SIM0270 I期研究的主要内容及结果。
截至2024年6月17日，共有51例患者入组并接受了治疗。患者中位年龄为60岁，90.2%为绝经后女性。基线时，23.5%的患者检测到ESR1突变，74.5%的患者有内脏转移（肝35.3%，肺54.9%）。患者既往在晚期阶段中接受过中位1线化疗和1线内分泌治疗；45.1%的患者既往接受过氟维司群治疗，39.2%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗（Table 1）。研究的关键终点包括安全性、耐受性和疗效。
SIM0270的中位治疗时间为16.3周（0.3～70.7周），总体安全性与剂量递增部分一致。治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为100%，且多为1～2级。最常见的TEAE（发生率≥20%）为窦性心动过缓、ALT升高、AST升高、尿路感染和高甘油三酯血症（Table 2）。大多数窦性心动过缓是1级和无症状的。没有患者因治疗相关严重不良事件（SAE）而停止治疗。
疗效方面，中位随访10.2个月，患者的中位PFS为5.5个月，（95%CI：3.48～7.56）（Figure 1）。
确认的客观缓解率（ORR）为8.3%（Figure 2），24周时的临床获益率（CBR）为37.8%，ESR1突变患者的CBR为40.0%，ESR1野生型患者的CBR为38.2%。
治疗持续时间以泳道图形式展示。最长治疗持续时间为16.5个月（Figure 3）
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肿瘤瞭望：研究中提到，在伴有ESR1突变的患者亚组中观察到了有前景的临床活性。您能详细阐述一下SIM0270对这类特定患者群体的疗效表现吗？
张清媛教授：在伴有ESR1突变的患者亚组中，SIM0270展现出了显著的临床活性。这类患者通常对内分泌治疗耐药，因此治疗选择有限。在本研究中，尽管ESR1突变患者的基线情况较差，但SIM0270在这一亚组中的疗效表现尤为突出。ESR1突变患者的中位PFS为3.7个月，ESR1野生型患者的中位PFS为5.5个月。这一发现为ESR1突变且对内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者提供了新的治疗希望。
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肿瘤瞭望：在该研究中，SIM0270展现出了良好的耐受性，尽管治疗相关不良事件（TEAE）发生率为100%，但大多数为1级或2级，且没有患者因治疗相关严重不良事件（SAE）而停止治疗。您认为这主要归功于哪些因素？在研究过程中，您和团队采取了哪些措施来有效管理和减轻这些不良事件？
张清媛教授：SIM0270展现出的良好耐受性可能主要归功于其独特的药理机制和合理的剂量选择。作为一种选择性雌激素受体降解剂，SIM0270能够特异性地降解雌激素受体，从而减少了对其他非靶标组织的潜在影响。此外，研究团队在剂量递增阶段已经对SIM0270的安全性进行了充分评估，并确定了推荐剂量，这有助于确保在剂量扩展阶段患者能够安全地接受治疗。
在研究过程中，我们团队采取了多项措施来有效管理和减轻不良事件。首先，对所有入组患者进行了严格的筛选和评估，以确保他们符合研究条件并能够接受SIM0270治疗。其次，在治疗过程中密切监测患者的生命体征和不良事件发生情况，一旦发现异常立即采取相应措施进行处理。此外，对于出现不良事件的患者，团队还根据具体情况进行了剂量调整或暂时中断治疗等措施，以减轻不良事件对患者的影响。
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肿瘤瞭望：基于目前的研究结果，您认为SIM0270在ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域有哪些潜在的应用前景？未来，您计划如何进一步探索SIM0270的疗效，比如是否考虑与其他疗法（如免疫治疗或靶向治疗）联合使用，以进一步提升治疗效果？
张清媛教授：基于目前的研究结果，SIM0270在ER+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域具有广阔的应用前景。作为一种新型的内分泌治疗药物，SIM0270不仅单药治疗有效，还可以与其他疗法联合使用以进一步提升治疗效果。除了我们刚才谈到的单药队列之外，同时我们还设计了两个联合治疗的队列，分别是联合CDK4/6抑制剂哌柏西利和mTOR抑制剂依维莫司用于探索不同治疗线数的乳腺癌患者的疗效和安全性。其中联合依维莫司的队列也在本次大会进行展示。
当然，目前口服SERD的开发方向也是多种多样，包括往早期乳腺癌辅助治疗的探索，以及联合抗HER2的治疗药物在HER2+乳腺癌患者中的尝试，与PARP抑制剂联合的探索，但是目前这些探索方向还尚未有结果公布。也非常期待口服SERD作为新一代内分泌治疗药物，可以为更多的患者带去获益。
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
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