[EHA2014]如何进一步改善CD30+ T细胞淋巴瘤治疗现状——来自第19届欧洲血液学协会年会(EHA)的新进展

作者:  陈峰  吴德沛   日期:2014/6/26 17:07:44  浏览量:32137

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编者按:   6月12日至15日在米兰召开的第19届EHA会议,内容丰富,其中对CD30+ T细胞淋巴瘤治疗现状进行了专题讨论,相对于近年来B细胞淋巴瘤治疗领域中的异彩纷呈(多种化疗方案,干细胞移植,CD20单抗、硼替佐米、来那度胺、Ibrutinib等新型药物,不断优化着治疗格局),多位专家对如何进一步提高CD30+ T细胞淋巴瘤疗效、改善预后,做了深入的讨论和交流。《肿瘤瞭望》邀请苏州大学附属第一医院,江苏省血液研究所的吴德沛教授对这部分内容进行回顾。

 

  CD30在T细胞淋巴瘤中的表达和预后

  据最新WHO淋巴瘤分类标准,外周T细胞淋巴瘤涵盖了超过20种不同的亚型,大体上可分为皮肤型、结外型、鼻型、白血病型,较为常见的如蕈样霉菌病/Sezary综合征,NK/T细胞淋巴瘤-鼻型,肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma,EATCL),外周T细胞淋巴瘤-非特指型(pheripheral T-cell lymphoma not otherwise specipied, PTCL-NOS),间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL-ALK+/-),血管免疫母细胞淋巴瘤,成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL)等。CD30可表达于多种恶性淋巴系统疾病,如HL、ALCL、PTCL、ATLL等,其中以T细胞淋巴瘤占大多数,如ALCL肿瘤细胞中CD30表达可达100%。CD30表达水平在其他亚型中有一定差异,如仅约21%的PTCL强表达CD30,但相同的是研究均证实CD30蛋白表达与mRNA表达水平显著相关。至于CD30是否完全满足靶向治疗的生物学标志物的标准,临界值如何确定,现阶段还未定论。有专家认为PTCL NOS中CD30+与CD30-可能属于不同生物学亚型。不同T细胞淋巴瘤的预后差异也较大,《临床肿瘤学》杂志(JCO)的报道显示,ALCL-ALK+最优,其次为ALCL-ALK-、NK/T、PTCL-NOS、AITL,以ATLL最劣。临床常用IPI、ITCL(国际T细胞淋巴瘤项目)、PIT(T细胞淋巴瘤预后指数)等预后评分系统,参数类似,不同组织类型中判断预后良好者时结果较一致。

  化疗联合/不联合ASCT

  以PTCL为例,目前常规治疗的主要方案仍是以蒽环类药物为主的方案,应用最广泛者仍是CHOP方案,剂量增强的化疗联合/不联合ASCT的争论可能更有赖于预后因素。

  l欧洲GELA给出的选项是:ACVBP方案强烈化疗;<65岁者ACVBP联合ASCT作为巩固(IPI评分2~3分者);Burkitt类型的方案。

  l德国DSHNH组主张CHOEP/CHOP,或CHOP-14或MEGA-CHOEP(大剂量)。

  l意大利多用高剂量连续化疗+ASCT。

  lMD Anderson则常用ATT(三种交替方案,即ASHAP/mBACOS/MINE)或hyper-CVAD。

  近期德国高恶度NHL研究组纳入343例TCL进行临床试验,比较CHOP-14、CHOEP-14/21和大剂量CHOEP的优劣,结果显示CHOEP对ALK+ALCL效果最优,加E与不加E的两组有显著差异(前者5年EFS近90%,后者不足60%)。sALCL中近70%为进展期,结外浸润多见,90%可检出TCR(γ/δ)基因重排,常伴t(2;5),但ALK阳性及阴性者分子生物学差异明显,一线治疗反应也不同。最新JCO报道,ALK+者CR率可达77%,ALK-则为57%,ORR(总体治疗反应率)分别为89%、76%。IPI评分和ALK状况可判断ALCL预后,多元分析发现,年龄>40岁者β2微球蛋白也可作为预后判断因素。

  NLG-T-01研究探讨了PTCL患者ASCT前治疗的价值,160例患者,CHO(E)P-14天连续3周期后,获CR/PR者继续完成3周期,继之干细胞采集,HDT(BEAM)后进行ASCT。结果显示,ASCT前获OR为82%,其中CR/CRu为51%,PR为31%,移植率72%,移植后100天的CR/CRu为78%。5年OS最优者为ALCL-ALK-组,最差为PTCL-NOS,分别为70%、47%。ASCT作为TCL的一线治疗,价值肯定。

  有研究显示,83例患者,完成4到6周期CHOP后,继之DexaBEAM巩固2周期,HDT或TBI预处理,最后48例(58%)CR,3年PFS达36%。目前,诸多CHOP附加其他药物的方案正在进行Ⅱ期研究,如VP16、阿仑单抗、地尼白介素-毒素连接物、硼替佐米等,新药如罗米地辛、来那度胺、Brentuximab vedotin+CHP等。

  迄今尚无PTCL的标准治疗,对于年轻患者,多种药物组成的化疗方案(NK/T加L-Asp)联合ASCT巩固,目前认为是相对的最优策略。同时鼓励积极参与新药临床研究,如sALCL尝试Brentuximab vedotin。

 

  靶向治疗研究进展

  关于靶向治疗复发/难治性(R/R)CD30+ T细胞淋巴瘤议题,会议上意大利博洛尼亚大学的Zinani教授做了专题发言。NCCN目前最新推荐的R/R的PTCL方案:联合方案,如DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、GemOx、ICE和MINE,单药有阿仑单抗、硼替佐米、Brentuximab vedotin(sALCL)、环孢素(AITL)、吉西他滨、普拉曲沙和罗米地辛。已有诸多单药治疗研究见诸报道。FDA批准的药物有普拉曲沙、罗米地辛、Brentuximab vedotin(对ALCL)、Belinostat(正批准中),ORR报道分别为29%、25%、86%和26%。其中,以Brentuximab vedotin(BV)结果最令人鼓舞。

  最新SG035-0004研究(BV治疗R/R-sALCL的Ⅱ期试验)显示:58例患者入组,其中前期ASCT者26%,放疗者45%,对任何前期治疗无效者22%,接受BV治疗剂量为1.8 mg/kg,每3周为1疗程,ORR达86%,CR为57%,PR为29%,中位OR持续时间为12.6月,中位PFS为13.3月,12月OS为70%。其中,伴B症状者17例,14例(82%)症状均缓解;15例基线时皮肤损害者,14例(93%)均完全缓解。此外ALK+/-两组ORR及CR、中位PFS及DOR均无差别。纳入该药治疗的患者PFS为14.3月,而含ASCT在内的多数前期治疗为5.9月,显示统计学差别(P=0.001)。生存分析3年预期OS为63%。值得注意的不良事件有:外周感觉神经病变(41%)、粒细胞减少(21%)。

  近期Fanale等报道了BV治疗ALCL和CD30+ T成熟T细胞/NK淋巴瘤的SGN35-011-I期研究结果:26例患者接受连续治疗(BV→CHOP→BV),23例(88%)完成6疗程,21例以BV维持治疗。sALCL患者ORR为100%,其中CR为84%,PR为16%,其他类型TCL的ORR亦为100%,且均为CR。预期1年PFS为71%,1年OS为88%。不良事件:外周感觉神经病变(69%)、贫血(31%)、粒缺性发热(31%)。

  此外,ECHELON-2研究(BV+CHP vs. CHOP治疗CD30+ T成熟TCL的Ⅲ期临床试验),SG035-0006(BV再治疗CD30+ 恶性血液病的Ⅱ期临床试验),都显示出较高的ORR和CR率。至于哪种疾病亚型可从BV治疗中最大程度获益,今年3月Horwitz S等完成的临床研究(Ⅱ期、开放、多中心)显示,成熟NK/T淋巴瘤、AITL和PTCL-NOS三组中,ORR分别为41%、54%和33%,CR为23%、38%和14%。在R/R蕈样霉菌病、CD30+ CTCL、淋巴增殖性疾病的Ⅱ期研究中,结果均令人鼓舞。

  Mogamulizumab是一种去岩藻糖基人源化IgG1,靶向CCR4的单克隆抗体,2012年日本获批CTL治疗。最新Ⅱ期研究显示(2014年JCO发表),29例PTCL,单药治疗ORR达34%;8例CTCL为38%,合计ORR为35%。苯达莫司汀治疗R/R TCL 的BENTLY试验研究,报道ORR可达50%,CR/CRu为28%,中位OS为6.2月。来那度胺也可用于TCL,Dueck G 等报道的Ⅱ期研究结果:24例除蕈样霉菌病外的TCL,单药25 mg/d ×21天,28天为1周期,ORR达30%,中位PFS为96天。IPI-145作为PI3K-β和γ抑制剂,阻断肿瘤细胞在微环境中的相互作用,可直接抑制恶性B细胞和T细胞,同样在TCL中值得期待。Aurora A激酶抑制剂Alisertib,可阻滞细胞有丝分裂,纳入48例B细胞及T细胞NHL患者治疗的Ⅱ期临床结果:TCL的ORR为50%(4/8)。

  已注册的Alisertib治疗R/R PTCL的随机对照临床试验正在进行中。第一个靶向ALK的药物克卓替尼(Crizotinib),近期报道了治疗11例ALK+淋巴瘤的结果,ORR为91%,CR则为82%(9/11,均为ALCL),2例复发者检出ALK突变。索拉非尼是多激酶抑制剂(BRAF、PDGFR、VEGF),而PDGFR和VEGF在PTCL和CTCL过表达,单药治疗12例TCL,中位年龄69岁,获得33%的CR率,值得进一步扩大研究。

  对于CD30+ T细胞淋巴瘤,靶向药物的单药治疗/联合化疗(如何联合),何者更使患者获益?是否可以将靶向治疗提至更早期的一线治疗?和SCT(ASCT及Allo-SCT)如何有机结合?这些问题仍有待于更多、更高质量的临床试验来得出科学结论。

版面编辑:张楠  责任编辑:吉晓蓉

本内容仅供医学专业人士参考


T细胞淋巴瘤 CD30

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