依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，在国外被批准用于多种类型肿瘤的治疗。多个大型临床研究证明，依维莫司的总体耐受性良好，严重不良反应发生率低。口腔炎是依维莫司最常报告的不良事件，也是mTOR抑制剂的特有不良事件，被称为mTOR抑制剂相关口腔炎（mIAS）。虽然mIAS多为1、2级，仍然影响了患者的生活质量和治疗依从性，还有少数病例可能需要调整依维莫司剂量甚至停药，故而正确的预防和处理为临床切实所需。
陈佳艺
上海交通大学医学院附属瑞金医院 放射治疗科
依维莫司相关口腔炎的发生率和意义
依维莫司相关口腔炎临床可表现为口疮性口炎、口腔和舌溃疡、舌炎和舌痛等，伴局部疼痛或吞咽困难，其发生机理、临床表现与化疗相关黏膜炎有所区别。2016年发表于Annal Oncol杂志的一项荟萃分析研究显示，依维莫司治疗实体肿瘤的口腔炎整体发生率为67%，3/4级口腔炎的发生率仅为9%。口腔炎的首次发作89%见于开始依维莫司治疗后8周内。
通过局部或全身的支持性干预并结合必要时的依维莫司剂量调整，绝大部分（＞97%）患者的口腔炎能够完全缓解，对患者的无进展生存无不良影响。不仅如此，多项研究显示，发生口腔炎可能预示更好的预后，在治疗前8周出现口腔炎的患者具有更长的无进展生存期（图1）。
图1. BOLERO-2研究中口腔炎对无进展生存期的影响
依维莫司相关口腔炎的治疗策略
口腔炎发生后，一般推荐进行局部支持性治疗，轻度以普通漱口水（如口泰、康复新液等）含漱，冷敷为主，中重度可加用局部药物，如利多卡因、糖皮质激素、生长因子等，必要时结合全身用药（抗生素、抗真菌药、抗病毒药，镇痛，其他），暂时调整依维莫司剂量或暂时停药（如表1）。含有酒精、过氧化氢、碘、百里香衍生物的漱口水可能会使疾病恶化，因此应注意避免。另外，除非确定有真菌感染，否则不宜应用抗真菌药物。特别的，应避免全身应用咪唑类抗真菌药物（酮康唑等），因其对依维莫司的代谢有强抑制作用，可导致依维莫司过高暴露。
表1. 依维莫司相关口腔炎管理及剂量调整推荐
依维莫司相关口腔炎的预防取得突破性进展
尽管依维莫司相关口腔炎相对容易管理，且管理效果好，仍会对患者的生活质量和依从性产生影响，严重者还影响了依维莫司的给药剂量和疗程（文献报告给予针对性治疗后，仍有3%的患者因口腔炎停用依维莫司）。因此预防口腔炎的发生具有更为重要的意义。
过去根据专家意见和经验认识，一般建议保持良好的口腔卫生习惯，用药前首先接受完整的牙科检查，使用软毛牙刷刷牙，定期更换牙刷，餐后使用牙线；避免进食热、酸、辣、坚硬、脆的食物；降温（如含冰块等）；使用不含酒精、过氧化氢、碘、百里香衍生物的漱口水等；用药期间定期到口腔科清洁、护理等。这些措施或许在保护口腔黏膜，减少黏膜损伤方面有一定效果，但从依维莫司相关试验资料来看，并未实现口腔炎的有效预防。而且有汇总分析显示，预防性使用不含糖皮质激素的漱口水（如含有抗菌剂或小苏打的漱口水）对依维莫司相关口腔炎的管理无效。临床需要有证据清晰、效果确切的实用方法。
含糖皮质激素的漱口液在预防和治疗头颈部放射治疗相关的口腔黏膜反应以及化疗相关口腔炎是一项行之有效的临床实践，但是在依维莫司的治疗中既往的推荐仍然属于治疗性而非预防性。受到糖皮质激素局部或全身应用有效改善依维莫司相关口腔炎的启发，有学者开始对含糖皮质激素的漱口水对mIAS的预防作用进行了探索，近来纷纷取得了突破。2015年圣安东尼奥乳腺癌会议上，有学者报道了一项随机、II期研究的初步结果，评估“Miracle Mouthwash”和含泼尼松龙的漱口水（两种含糖皮质激素的漱口水）预防或治疗依维莫司相关性口炎。结果提示含糖皮质激素的漱口水有助于降低依维莫司相关口腔炎的发生率，减少减量需求和停药。2016年美国临床肿瘤学会年会上，著名乳腺肿瘤学家、美国海伦迪勒综合癌症中心Hope S Rugo教授报告的SWISH研究则首次全面系统报告了含糖皮质激素的漱口水预防依维莫司相关性口腔炎的循证证据。
SWISH研究设计和主要结果
该研究为非盲、多中心、单臂、II期预防性研究，在美国国内完成，共有23家研究机构参与。研究纳入了92例激素受体阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌患者，接受依维莫司10 mg联合依西美坦25 mg治疗，每日1次，28天为1疗程。并在依维莫司和依西美坦首次给药当天，开始给予无酒精、含地塞米松（含量为0.5 mg/5 mL）的漱口水10 mL，含漱2 min后吐出，每日4次，漱口后1 h内禁饮食，共8周。治疗期间保持良好的口腔卫生、定期给予口腔护理。主要终点为8周时2级及以上口腔炎发生率，与BOLERO-2试验的历史数据比较。
结果显示，8周时2级及以上口腔炎的发生率为2.4%（2例，95%CI为0.29~8.24），与BOLERO-2试验报道的33%相比，发生率显著降低（P＜0.001），如图2。口腔炎的总发生率相比历史数据也有明显下降：21.2%（n=18；95%CI：13.06~31.39）对比67%。
图2. SWISH研究预防性使用含地塞米松的漱口水降低口腔炎的发生率
在次要终点方面，95%的患者每天坚持使用漱口水3~4次（中位数为3.95），70%以上的患者在8周后能继续接受抗癌治疗和漱口水预防。依维莫司和依西美坦的中位剂量强度分别为10 mg和25 mg。药代动力学评估并未发现地塞米松漱口水对依维莫司的血药浓度有何影响。
安全性方面，因不良事件停药率为19.6%，低于历史数据（26.3%）。8周时，88%的患者报告能正常饮食。整个实验期间，仅有10%的患者报告出现进食（轻度）受限。各观察节点的口腔疼痛得分均值均＜1（0.1~0.6）。未发现新的安全信号，AE的发生率和依维莫司的其他研究报道一致，与糖皮质激素应用有关的AE（如鹅口疮、高血糖）的发生率很低。研究期间，患者的依从性很好，保持良好的口腔卫生习惯。
SWISH研究的意义
SWISH研究通过与历史对照对比证实，在接受依维莫司联合依西美坦治疗的晚期乳腺癌患者中，含糖皮质激素的漱口水大幅度减少口腔炎的发生，特别是2级及以上口腔炎减少了90%以上。同时在进食和口腔疼痛等患者报告结局方面也显示出良好获益。研究中，依维莫司和依西美坦保持很高的剂量强度，含地塞米松漱口水的预防性应用在其中发挥了一定作用。SWISH研究的设计实用，而且临床操作可行性强，含糖皮质激素的漱口水方案有效且整体耐受性好、毒性轻微，有望成为晚期乳腺癌患者在接受依维莫司/依西美坦治疗时预防口腔炎的标准方案。不过研究中采用的激素剂量较高，不知是否与较高的真菌性口腔炎发生率有关，临床也许可探讨降低激素浓度是否也同等有效。
我国依维莫司相关口腔炎临床防治实践建议
对于mIAS的管理，患者教育、随访、预防、及时处理和及时发现，每个环节都必不可少。当前，在我国尚未有商品化含糖皮质激素的漱口水上市，临床医生一方面可开展相关研究和尝试，在目前的临床实践中，也有经验性推荐将依维莫司药片装入空胶囊吞服，避免药片和口腔黏膜直接接触的方法。在这基础上，可以参照放疗相关口腔黏膜反应和化疗相关口腔炎的经验，在生理盐水中加入不同浓度的糖皮质激素，摸索出相对合理的糖皮质激素浓度。
另一方面要结合当前认识，做好阶段性清单式管理。即服药前重视口腔检查和护理，了解口腔病史，必要时请口腔科进行口腔清洁或治疗，加强与患者的主动交流，教育患者养成良好的口腔卫生及饮食习惯，帮助患者掌握口腔炎的症状和体征，以及时发现并采取干预措施，尽可能地控制病情，防止疾病恶化。服药后指导患者减少口腔黏膜损伤，如迅速吞服药物，采取前述预防措施等。用药期间加强监测，用药1周后复查，争取做到早诊早治。出现口腔炎后，根据口腔炎疾病严重程度，予以相应处理。同时因口腔炎预示无进展生存期延长，在出现口腔炎时还应鼓励患者，帮助其坚持用药。
总之，通过早期随访（2周内）、预防性管理和适当的针对性治疗及剂量调整，可降低依维莫司相关口腔炎的发生率及严重程度，提高患者治疗的依从性和生活质量，有利于患者规范抗癌治疗，达到最大治疗获益。
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