胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院

　　骨相关事件（SREs）是晚期乳腺癌骨转移的常见并发症。骨转移不直接威胁患者生命，但其所致的骨骼病变及SREs不仅严重影响患者的自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。随着乳腺癌治疗手段的增加，治疗水平的提高，晚期乳腺癌患者的生存期显著延长，尤其是晚期激素受体（HR）阳性乳腺癌通过内分泌治疗和靶向治疗的综合管理，其生存期已经超过4年半（54.1个月；FIRST研究），这提示晚期乳腺癌需要长期管理。而在强调肿瘤个体化的今天，乳腺癌骨转移患者也同样需要长期个体化治疗。

　　当前认识及指南推荐

　　双膦酸盐可抑制破骨细胞活性、减少骨破坏，预防和治疗SREs。国内外多项指南和共识均将双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移基本用药，用药频率为每3～4周1次。2014年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）的相关指南明确建议，为了延迟首次SRE发生时间，减少并发症的发生，骨转移一经确诊即应起始包括双膦酸盐在内的药物对SREs进行防治，并且一旦起始静脉双膦酸盐治疗就要持续应用，直至不能耐受。这与2011年美国临床肿瘤学会修订的乳腺癌骨转移指南中的相关推荐一致。而2016年更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南提出，唑来膦酸每月1次治疗1年后，可调整为每3个月1次。

　　层出不穷的新研究数据

　　近年来，乳腺癌骨转移的新研究数据层出不穷，极大丰富了人们对疾病管理的认识，也为乳腺癌骨转移的个体化治疗提供了一些思路。

　　ZOOM研究

　　ZOOM研究比较了唑来膦酸标准给药1年后的用药方式（每12周一次或每4周一次）。425例有骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者随机分入唑来膦酸每12周给药组或每4周给药组，主要终点为SREs的年发生率（SMR）。结果显示，两个方案的SMR分别为0.26和0.22，组间差异为0.04%。但12周间隔组I型胶原氨基末端肽（NTX）水平自6个月开始较基线显著升高（P＜0.05），而4周间隔组患者的NTX水平保持稳定。

　　研究者提出，在唑来膦酸治疗的第2年延长给药间隔为每12周1次，疗效仍可维持。对此，2014年ESMO指南指出，ZOOM研究样本量偏小，证实“非劣效性”的效力还不充分，同时本研究还发现，NTX在延长给药组表现为显著升高。因此，仅仅依据ZOOM研究结果还不足以改变现行的每4周1次给药策略。

　　OPTIMIZE-2研究

　　与ZOOM研究类似，OPTIMIZE-2研究纳入了412例既往至少接受9剂双膦酸盐静脉治疗的乳腺癌骨转移女性患者，随机分入唑来膦酸每4周1次给药组或每12周1次给药组，持续治疗1年，主要终点也是SREs发生率。结果显示，唑来膦酸每12周间隔给药组的有效性非劣效于每4周间隔给药组，SREs发生率的组间差异为1.2%（P＝0.724）。本研究同样存在局限，如安慰剂对照组因获益有限而被取消，另外，非劣效性边界的定义也影响了统计学意义的判定。

　　CALGB70604研究

　　CALGB70604也对唑来膦酸标准治疗与延长给药间隔的疗效进行了比较。区别于前述两项研究，CALGB70604研究除乳腺癌患者外，还纳入了前列腺癌和多发性骨髓瘤骨转移患者共计1822例。所有患者随机分组接受唑来膦酸每4周1次或每12周1次治疗，持续2年。两组的SREs发生率差异接近于0%（P＝0.79），SREs首次发生时间亦无显著差异。但分析显示，从随访的第12周至96周，标准治疗组的C-端肽（cTX）受到了更为显著的抑制，与延长给药组相比P值小于0.011，提示标准治疗对破骨细胞的抑制作用更明显，尽管未转化为骨相关事件的临床获益。

　　新数据带来的思考：高危乳腺癌骨转移患者需长期持续每月一次双膦酸盐治疗

　　目前对于双膦酸盐的治疗时长仍无明确的衡量指标，由于患者之间存在个体差异，不同患者骨转移的疾病进展速度和SRE发生风险各异，要求临床给予个体化的管理策略。一种策略如2014年ESMO指南提出的，对于“非侵袭性”骨转移患者，治疗数年后至少可考虑暂时停用唑来膦酸或延长给药间隔，而潜在转移灶进展、近期出现SRE和/或骨吸收标志物升高者，则推荐继续治疗。

　　还有观点认为可根据患者的SRE风险制订给药策略，对于存在高危SREs风险的患者，应长期、规律予以每月一次的双膦酸盐治疗。

　　不过目前对高危因素的界定还不够完善。有分析显示，年龄＞60岁、疼痛评分＞3分、既往有SRE病史及溶骨性骨转移等为发生SRE高危指标，NTX、骨特异性碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等生化指标也有一定预测作用。而日本的一项回顾性研究则认为，只有临床分期和淋巴结转移数目是乳腺癌骨转移患者发生SRE的独立风险因素。另外在小细胞肺癌患者中开展的研究提示，确诊时已有骨转移表现、有多处骨转移和基线高钙血症对发生SRE有预测价值。

　　总之，骨作为乳腺癌转移的高发部位，而且乳腺癌的生存率在新的治疗背景下也大大延长。因此对于骨转移患者需要进行个体化的长期管理，尤其对于高危患者应予以高度关注。当前新的研究证据还不足以改变临床实践，因此对于SRE高危患者，持续规律的每月一次双膦酸盐治疗仍为合适的治疗选择。

　　专家简介

　　胡夕春教授，主任医师，博士研究生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任、上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、国家食品药品监督管理局审评中心审评专家、中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等。

　　1988年于苏州医学院获医学学士学位，1991年于上海医科大学研究生院获肿瘤学硕士学位，2001年于香港大学获博士学位。曾经在美国Rochester的Mayo Clinic参加临床试验培训，主要致力于肿瘤化疗，尤其是乳腺癌内科治疗的研究。

　　目前担任International Journal of Biological Markers、Journal of Bone Oncology、《中华乳腺病杂志》、《中国癌症杂志》、《临床肿瘤学杂志》和《中德临床肿瘤学杂志》编委。目前已在包括Lancet Oncol和JCO在内的专业学术期刊上发表论著160多篇。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》等专著，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖等奖项。