此前NEOCENT等研究结果提示单药芳香化酶抑制剂的新辅助内分泌治疗的临床缓解率、影像学缓解率跟新辅助化疗相当，而且不良反应更低，CSCO-BC指南也是就新辅助内分泌治疗专门进行了阐述，但单药内分泌治疗可能由于多种原因加速细胞周期变化而导致耐药， 而CDK4/6抑制剂这个近来的明星药物通过抑制Rb蛋白磷酸化，使得CDK4/6-Rb通路受阻，从而诱导肿瘤细胞停滞于 G1 期，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。在术后辅助治疗和晚期解救治疗中联合CDK4/6抑制剂（PALOMA系列研究）已得到很好的临床疗效，联合方案能否在新辅助内分泌治疗中带来更大的获益就成为一个研究热点。

 

本次SABCS大会上公布的一项多中心随机Ⅱ期临床研究——PALLET，就是比较单药来曲唑和来曲唑联合使用CDK4/6抑制剂在雌激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗疗效。入组标准为超声下大于2cm的ER阳性、HER2阴性的绝经后早期患者。患者分别在入组前、治疗2周和14周时取病理活检，从2015年2月至2018年3月随机入组英国和北美的307例中位年龄64-66岁的患者，分别给予来曲唑2.5mg/天，CDK4/6抑制剂75-125mg/天（持续三周停一周），按照国家及3:2:2:2随机分为A、B、C、D四组，A组为单药来曲唑14周、B组为单药来曲唑2周+联合CDK4/6抑制剂至14周、C组为单药CDK4/6抑制剂2周+联合来曲唑至14周、D组为两药联合14周，之后一直口服来曲唑至手术，术后30天至1年密切随访。主要观察终点是A组同其他三组的增殖指数Ki67的变化和14周后超声上的临床疗效。次要研究终点包括B、C两组的疗效区别以及安全性和耐受性，另外研究还纳入了c-PARP这个细胞凋亡的生物学标记物和14周后细胞周期完全停滞的标准（Ki67<2.7%）这两个观察终点。

 

307例患者中（北美141例、英国166例）279例观察到了临床疗效变化，190例有前后的Ki67变化，A组和BCD三组超声评估的临床疗效无统计学差异（49.5%对54.4%），但A组和另外三组的Ki67变化(-2.2%和-4.1%)有明显统计学差异（p<0.001），联合用药的三组间无统计学差异。达到细胞周期完全停滞（Ki67<2.7%）和c-PARP的下降单药组和联合组同样差异明显（见下图），提示细胞增殖水平和凋亡之间呈负相关。在安全性和耐受性方面，联合组3级以上的无症状粒细胞减少的发生率明显高于单药组，但没有发现不同于以往的并发症。因此研究得出结论：同单药来曲唑相比，联合CDK4/6抑制剂可以明显提高对于恶性肿瘤增殖标记物Ki67的抑制，使更多患者达到细胞周期停滞状态，但并没有增加临床缓解率（可能由于细胞凋亡在影像学上不容易反应，而通过c-PARP等指标可以提示），副反应方面联合用药尚可耐受，对于综合的生物标记物分析还在进行当中。

 

 

笔者认为，该研究第一次将CDK4/6抑制剂这个在辅助和晚期治疗都大放异彩的明星药物引入新辅助治疗中以期待提高临床缓解率和降低细胞增殖，应该说还是取得了一些突破，尤其是在生物学标记物等分子水平效果明显，但对于乳腺癌这种实体肿瘤来说，新辅助治疗的效果往往不容易通过超声等影像学来反应坏死及细胞凋亡等变化，今后的研究可以考虑加入核磁共振功能成像或病理缓解标准来进行进一步评价。当然，对于生物学标记物的综合分析结果也是从满期待。

 

总的来说，对于ER阳性、HER2阴性的早期绝经后乳腺癌人群，传统新辅助化疗很难达到临床完全缓解，且耐受性较差，因此，芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂这种新的新辅助内分泌治疗方案或许未来有更广阔的应用前景。

 

专家简历

 

王昕

 

中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科副主任医师，研究生导师、医学博士北京乳腺病防治学会青委会侯任主任委员中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委

中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委

中国妇幼保健协会青年委员会常委、副秘书长

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

中国医师协会乳腺医师专业委员会青年委员

中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员

 

《中华医学会杂志》、《Journal of BioX Research》等杂志编委，《中华肿瘤防治杂志》、《中华乳腺病杂志》青年编委；作为主要完成人获北京市科技进步奖、华夏医学奖等；入选北京科协青年托举计划、北京市优秀人才青年骨干计划等，北京市青联委员 35岁以下优秀肿瘤青年医师奖。