LHRHa去势治疗处立磐石之位

 

晚期前列腺癌的一线治疗少不了内分泌治疗药物。我们在临床工作与患者沟通时，会告知患者即使前列腺癌病情发展到晚期，也并非无药可救，临床上有疗效较好的内分泌治疗药物。20世纪的诺贝尔奖两次授予前列腺癌去势治疗的研究成果，开创了晚期前列腺癌的内分泌治疗时代，一直使用至今。我见证了LHRHa在中国开展临床试验以及在国内应用推广的过程。在1991年亮丙瑞林进入中国，在30余例患者中开展注册研究。我当时是刚进入临床的住院大夫，我们对亮丙瑞林的疗效感到非常惊奇，患者注射药物后症状明显缓解，前列腺肿瘤变软。基于亮丙瑞林去势治疗的良好效果，尽管当时价格昂贵，我的老师都支持使用药物去势代替手术去势。对于晚期前列腺癌，去势治疗是内分泌治疗的基石，在药物去势的基础再进行加减变化，制定治疗方案。

 

近几年来，新型内分泌药物不断出现，阿比特龙是雄激素合成抑制剂，可通过抑制睾丸、肾上腺、前列腺癌细胞的雄激素合成来治疗前列腺癌。因此有人认为，阿比特龙等药物能抑制雄激素合成，这种情况下是不是能省略去势治疗药物？并非如此！从临床疗效的角度来说，阿比特龙单药治疗并不能完全地实现对雄激素的阻断，和去势治疗联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。去势治疗依然是前列腺癌内分泌治疗的基石，我们可以在药物去势的基础上加减用药，LHRHa可以与化疗、免疫疗法或新型抗雄药物联合应用。

 

所以LHRHa类药物作为前列腺癌内分泌治疗的最基本用药的地位没有改变。目前临床可用的LHRHa类药物有亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，疗效和安全性都比较好，我们临床应用亮丙瑞林的经验更加丰富，亮丙瑞林可将睾酮水平控制在20ng/dL以下，而且注射非常方便。

 

LHRHa+CAB双管齐下，控制睾酮水平

 

尽管前列腺癌患者经过雄激素剥夺治疗，症状明显缓解；但雄激素剥夺治疗并不能治愈前列腺癌，只能延缓疾病发展，延长生存时间，改善生活质量。当单独雄激素剥夺治疗不能发挥有效作用时，就意味着患者进入了去势抵抗阶段。去势抵抗也是前列腺癌致死的一个主要因素。药物去势只针对来源于睾丸的雄激素，但肾上腺、肿瘤细胞本身也可以合成雄激素。因此，第一代抗雄药物应运而生，包括比卡鲁胺、恩扎鲁胺等药物，其作用机制是与雄激素受体结合，阻断雄激素与雄激素受体结合，从而阻断雄激素发挥作用。尽管有meta分析表明一代抗雄药物能提高5%的生存获益，但尚无充分的高级别证据表明其具有延缓患者生命的效果，也并未纳入指南。最新结果表明，新一代内分泌药物醋酸阿比特龙，能够更有效地阻断来自肾上腺、肿瘤细胞的雄激素合成。该药物已经在国外获批，将可能作为治疗激素敏感期前列腺癌的一个方法引入国内。

 

低睾酮水平可有效延缓去势抵抗

 

维持较低的睾酮水平对患者的积极影响是毋庸置疑的。单纯去势治疗还不够，还应该阻断来自肾上腺、肿瘤细胞的雄激素合成，虽然主要是来自睾丸的雄激素发挥主要作用，但随着时间的延长，这一小部分雄激素也一定会发挥作用，因此，对这部分进行相关治疗，从临床研究的角度，CPRC这些药物提前用，患者的生存获益会更大。

 

LHRHa类药物控制睾酮水平有效且无明显差异

 

临床应用的LHRHa在睾酮控制方面有无差异也是临床的讨论热点。从药物作用机制出发，临床常用3种药物为亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林。尽管现有研究表明亮丙瑞林降低睾酮水平更为显著，可从50ng/dl到20ng/dl。但从历史的角度来看，可能受限于当时临床监测水平，切除睾丸后的睾丸水平为50ng/dl以下，因而去势水平定为50ng/dl以下。随着监测水平的逐渐提高，切除睾丸后睾丸水平低于20ng/dl，因此，20ng/dl也成为了新标准。从临床经验来说，无论采用哪种药物，绝大多数患者均可以降低到20ng/dl以下，极少数不能降低到20ng/dl以下的患者可以采用醋酸阿比特龙。总而言之，现有LHRHa药物降低睾酮水平的效果无显著差异。