编者按：全球泌尿外科届的盛会——2019年欧洲泌尿外科学会年会（EAU19）在风光无限的西班牙巴塞罗那如约而至。本期北大医院龚侃教授携手《肿瘤瞭望》声临“泌”境栏目走进EAU，为大家解读EAU2019会议中睾酮领域热点。

 

 

从EAU前列腺癌内分泌治疗的讲题来看，有关睾酮的研究有一些进展，越来越多的循证证据表明：睾酮在前列腺癌的治疗之前、之中、之后都有比较重要的作用，在前列腺癌的全程诊疗中，睾酮的基线水平以及去势后的水平与前列腺癌患者的预后关系密切。

 

那些晚期前列腺癌患者进行ADT治疗，基线血清睾酮水平是否对治疗效果有影响？或者血清睾酮水平是否可以预测ADT治疗的效果？一项来自英国的研究（摘要：1039）对来自两项前瞻性、随机III期临床试验的患者进行分析，这些患者进行了1年的ADT治疗和随访。结果发现，基线血清睾酮低水平 (<250ng/dL) 患者组的所有生存终点 (包括PSA进展时间、PFS和OS)均较差。这说明了什么呢？ADT治疗期间，基线睾酮水平对我们预测治疗效果和预后是有提示效果的，治疗前基线血清睾酮低水平 (<250ng/dL) 患者预示着较差的预后，睾酮对临床医生进行治疗和预后显得尤为重要。

 

 

2019 EAU报道的一项来自美国的真实世界研究（摘要：904）显示，临床中存在LHRH激动剂给药时间不规律，甚至是延迟给药的情况，用药晚或间隔时间过长而造成睾酮水平过高，PSA也相继会增高，这时候患者紧张，也给我们临床医生造成困扰。这是因为患者进入去势抵抗前列腺癌（CRPC）阶段？还是对睾酮水平抑制的不够？还是应考虑是其他原因造成的？这个研究细致的分析了这种原因。

 

研究回顾分析了2007年1月1日至2016年6月30日给予LHRH激动剂的85030位患者的资料，评估了延迟给药的频率以及睾酮>50 ng/dL的患者数量，以及后续给药前睾酮和PSA的检测情况。结果发现，26.9％后续给药是有延迟的：14.4％延迟≤1周，3.1％延迟1-2周，9.4％延迟> 2周。当出现用药不规律尤其是延迟后，21％的患者睾酮值超过50 ng/dL; 相反，当提前或按时给药时，只有4％患者的T值高过50 ng/dL。逾1/4的患者ADT治疗过程有延迟给药，其中一半患者晚于1周，逾1/3患者晚于2周，这就造成了治疗过程中无效去势。有许多患者并没有常规评估睾酮值。

 

 

这项真实世界的研究提示我们，在整个ADT过程中应严格按时规律用药，同时临床医生应定期监测睾酮水平，以维持睾酮在正常去势水平。

 

在前列腺癌内分泌治疗期间，PSA的监测目前已经得到众多临床医生的关注，对于睾酮的监测越来越多的医生开始重视了，但还是有部分医生会忽略，那么在接受去势治疗的前列腺癌患者应定期检测血清睾酮水平，确保患者维持去势状态。

 

前列腺癌治疗的去势水平定义为血清睾酮≤50 ng/dl是过去受到检测技术水平的限制，随着睾酮检测技术的提高，我们可以更灵敏地检测睾酮的浓度，近些年来越来越多的循证医学证据表明，应该将去势水平由50 ng/dl降到20 ng/dl，在这几年的EAU、AUA、ASCO-GU大会上也有很多学者提出了相同的观点。比如几年前Klotz等在PR-7研究post hoc分析中报道的一线持续ADT治疗后血清睾酮水平对临床结局的影响，626例患者的研究数据清楚的表明，持续内分泌治疗第一年血清睾酮水平越低，内分泌治疗的有效时间越长，生存获益越大；第一年最低睾酮水平≤20 ng/dL和≤50 ng/dL的患者在特因生存率(CSS）和至去势抵抗时间方面均有明显差异。这项研究传递的信息是睾酮越低越好。

 

大家都非常熟知的EAU指南主编mottet教授在这次大会中也提到，50 ng/dL是之前的标准，去势水平应为≤20 ng/dL获得越来越多支持，但是去势定义的改变过程是比较艰难的，全球所有的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）临床试验中耐药患者的病例都是参照50 ng/dL的标准，如果改为20 ng/dL，关于CRPC的注册试验都要重新开展。

 

Mottet教授同时也提出了重要的一点，如果在ADT治疗一年内，患者睾酮水平能够稳定在≤20 ng/dL，那么药物去势治疗的效果就是非常好的，对于患者也是有益的；若未达到≤20 ng/dL，如果认为≤20 ng/dL是最佳去势水平，则考虑更换ADT药物或选择睾丸切除。所以mottet教授也提出了只有更大规模，循证医学证据更强的临床试验才能回答20 ng/dL和50 ng/dL哪个标准更好，但是遗憾的是目前还没有这样的试验，从目前的趋势来看，越来越多的学者认为20 ng/dL这个睾酮水平是更敏感，对患者更有利的。

 

目前公认LHRHa类药物应为贯穿前列腺癌内分泌治疗始终的基础用药，即使患者进展至CRPC阶段，维持患者的去势状态依然必要。在前列腺癌内分泌治疗过程中，应尽可能将睾酮控制在更低水平，这一方面需要选择合适的LHRHa类药物，目前临床可选择的药物有很多。如何在这些药物中选择更有利、临床获益更大的药物也是现在的热点和争议点。更多的循证医学证据表明，亮丙瑞林可将前列腺癌患者的睾酮水平稳定地控制在20ng/dl以下。在ADT过程中，规范的睾酮监测有益于指导前列腺癌的治疗方案，用于患者的预后预测。

 

这次EAU大会中报道的美国真实世界研究（摘要：904）不正说明了在内分泌治疗期间，定期监测睾酮和规范给药对指导有效ADT治疗和保障患者临床受益的重要性嘛。

 

参考文献：

 

Klotz L， O’Callaghan C， Ding K， et alJ Clin Oncol 2015;33:1151–6

 

Klotz L， O’Callaghan C， Ding K， et alJ Clin Oncol 2015;33:1151–6

 

Private Practice， Dept. of Urology， London， United Kingdom， Baseline serum testosterone - does it influence androgen deprivation therapy outcomes in hormone na ve advanced prostate cancer patients 2019 EAU abstracts 1039