于雁教授：既往的研究和临床实践表明，塞瑞替尼750mg 空腹给药最为明显的副作用是胃肠道不良反应（GI），并可导致许多患者的依从性下降。塞瑞替尼是否可减量应用，如何减量应用，是医患共同关注的问题。研究者设计ASCEND-8研究的主要出发点，是在有效范围内寻找最小的给药剂量及最佳的给药方式，以提高患者的依从性。既往的观点认为，为了获得最佳治疗效果，应在安全范围内应用最大治疗剂量。但目前的研究认为并非如此。ALK抑制剂的胃肠道不良反应主要由药物堆积在胃肠道内引起的局部刺激所致，与摄入药物剂量有关。因此，为了解随餐摄入是否影响塞瑞替尼疗效、是否可降低胃肠道反应，ASCEND-8研究巧妙地设计了三组不同给药方案：750mg空腹，600mg随餐和450mg随餐，通过对比各组的血药浓度、耐受性、疗效及安全性来进行综合评价。

图1  ASCEND-8研究的入组标准及分组设计

来源：J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367

于雁教授： ASCEND-8研究数据显示， 450mg随餐组具有与750mg空腹服用相似的PK（药代动力学）及血药浓度，且450mg随餐组的胃肠道不良反应显著降低，耐受性高，可显著提高患者的依从性。另外，450mg随餐组的患者有额外的临床获益。在750mg空腹、600mg随餐已经达到PFS（随访25.6个月）时， 450mg随餐组的中位PFS尚未达到。

图2 各研究组的血药浓度变化

来源：J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367

表1 ASCEND-8各研究组的胃肠道不良反应对比

来源：J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367

于雁教授：首先，作为医生，必须正确面对药物不良反应，重视药物副作用对患者依从性的影响，通过积极的方式提高患者的生活质量。其次，在出现药物不良反应时，应积极寻找原因及解决方案，选择最佳的治疗方法、最佳剂量及最佳的给药方式。最后，应在药物机制和药物临床实践的层面上综合思考，寻找最佳的结合方式及最佳的治疗方法，以期提高疗效。