为了深入了解这两项研究中蕴含的信息，了解新数据、新方案对临床实践的作用，《肿瘤瞭望》邀请了中国人民解放军总医院肿瘤内科副主任刘哲峰教授对CheckMate-227和CheckMate-9LA进行了深入剖析。

 

 

CheckMate-227是NSCLC患者中随访时间最长的III期免疫联合一线治疗研究，入组患者根据PD-L1表达（≥1%或＜1%）分为两部分：①PD-L1≥1%的患者（part 1a）分入三个治疗方案组：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1 mg/kg Q6W）组、化疗组、NIVO单药（240 mg Q2W）组；②PD-L1＜1%人群（part 1b）也随机分为三组：NIVO+IPI组、化疗组、NIVO（360 mg Q3W）+化疗组。前期分析发现，无论患者PD-L1表达水平如何（≥1%或＜1%），相比化疗，双免疫方案均能改善总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）及持续缓解时间（DOR）。2020 ASCO年会更新了CheckMate-227第1部分的中位43.1个月随访数据，最新的数据显示：

 

1/3无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者存活超过3年：双免疫组对比化疗显著延长了中位OS，无论PD-L1表达与否OS均获益，PD-L1≥1%和PD-L1＜1%患者的3年OS率分别为33% vs. 22%和34% vs. 15%，双免疫组约有1/3患者可获得3年OS，远高于化疗组，这意味着驱动基因阴性的转移性NSCLC患者使用双免疫方案可以存活超过三年，朝着去化疗及慢病化的目标又进一步；

 

CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的OS数据

 

双免疫方案的疗效更持久：在PD-L1≥1%患者中，双免疫组和化疗组的中位DoR分别为23.2个月 vs. 6.7个月，双免疫组的缓解持续时间接近2年！PD-L1＜1%患者中，中位DOR分别为18个月 vs. 4.8个月。在双免疫组和化疗组，确认治疗有效的患者中，3年后仍有治疗反应的比例分别为38% vs. 4%（PD-L1≥1%）和34% vs. 0%（PD-L1＜1%），体现了免疫治疗的获益具有长拖尾效应；

 

CR/PR患者长期生存可期：研究还发现6个月时获得CR/PR的患者，双免疫治疗3年OS率远高于化疗组，分别为70% vs. 39%（PD-L1≥1%）和82% vs. 25%（PD-L1＜1%），双免疫方案使驱动基因阴性晚期NSCLC患者的3年OS率达到70%~82%，这说明患者若对双免疫方案产生治疗响应，可获得深度且持久获益，这部分患者有望获得长期生存。

 

CheckMate-227中达到缓解人群的OS结果

 

刘哲峰教授点评道：CheckMate-227研究再次证实了O+Y双免疫一线治疗可为EGFR/ALK阴性的晚期NSCLC整体人群带来持久的生存获益，双免疫方案具有长拖尾效应，可实现深度且持久的治疗响应，朝着一线去化疗时代迈出了坚实的一步。

 

从2020 ASCO发布的CheckMate-227的3年随访数据可以看出，无论PD-L1表达阳性还是阴性，双免疫方案的获益均优于化疗。甚至，PD-L1＜1%患者组从双免治疗中的获益度比PD-L1≥1%组更大。

 

3年OS率倍增：双免疫组的中位OS相比化疗组延长了5个月（17.2 vs. 12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%；双免疫组生存期达到三年的患者是化疗组的两倍多（34% vs. 15%）。双免疫方案一线治疗为PD-L1阴性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者带来持久且长期的生存获益；

 

CheckMate-227研究中PD-L1＜1%人群的OS

 

六倍降低疾病进展风险：双免疫方案可持续降低PD-L1阴性患者的疾病进展风险，3年PFS率是化疗组的六倍多（13% vs. 2%），该数据在PD-L1阳性组分别为18%和4%；

 

缓解持续时间增三倍：双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了于化疗组（4.8个月）三倍以上，双免疫方案的疗效相比化疗更佳持久。

 

CheckMate-227研究中3年ORR和DoR

 

刘哲峰教授表示：既往PD-1单药一线治疗晚期NSCLC的研究中，主要获益人群是PD-L1≥1%的人群，特别是PD-L1≥50%的患者。CheckMate-227研究中，PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂双免疫联合应用，显示出了对包括PD-L1阴性人群在内的驱动基因阴性晚期NSCLC患者均优于化疗的疗效，这意味着既往依赖化疗的驱动基因阴性肺癌人群也在迈向“chemo-free（无化疗）”的时代。

 

III期CheckMate-9LA研究纳入了EGFR/ALK突变阴性的晚期初治NSCLC患者，研究组的治疗方案为NIVO（360 mg Q3W）+ IPI（1 mg/kg Q6W）+化疗（2周期），化疗药物的具体种类按照患者的组织学类型选择，对照组采取常规4周期的化疗方案，主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、ORR和PD-L1表达分层下的疗效。

 

2周期化疗锦上添花：CheckMate-9LA开创了双免疫+2周期化疗的全新模式，通过在双免疫治疗早期联合有限化疗，以提升疾病控制效果，降低疾病早期进展的风险。随访12.7个月时，OS曲线已经稳定分开，O+Y+化疗组的中位OS显著优于单纯化疗组，分别为15.6 vs. 10.9个月（HR=0.66），1年OS率为63% vs. 47%；无论PD-L1表达水平和组织学类型（鳞癌/非鳞癌），患者均能获益。而且，短期化疗增强了免疫治疗的效果，但没有显著增加副作用，3～4级AEs发生率分别为47%和38%，整体上安全可控；

 

CheckMate-9LA研究的OS

 

更高反应率，更持久缓解时间：双免疫+化疗组提高了ORR，与单纯化疗相比ORR分别为38% vs. 25%；免疫和化疗的三联疗效除了更加有效，疗效也更持久，两组的中位DOR分别为11.3个月 vs. 5.6个月，1年DOR率实现倍增，分别为49% vs. 24%；

 

患者有望获得长期生存：尽管CheckMate-9LA随访时间不长，所有关键患者亚组在早期均观察到了生存获益，并且该获益在随访一年时仍在持续；随访12.7个月时，试验组显著降低34%的死亡风险，随着随访时间的延长，该组合方案有望使患者获得更长期生存获益。

 

刘哲峰教授点评道：CheckMate-9LA研究在双免疫的基础上加用2周期的化疗，有助于尽早控制病情，使患者生存曲线在前三个月就分开，解决了一部分病人接受单纯免疫治疗在早期阶段的获益可能不如化疗的问题。当然，相对于目前PD-1联合化疗的一线标准治疗方案，双免疫联合化疗的优势仍有待于进一步验证。

 

CheckMate-227和CheckMate-9LA研究中分别采用了O+Y二联方案和O+Y+化疗三联方案，联合方案的耐受性也是临床关注的问题，这两种双免疫治疗的安全性如何？

 

在CheckMate-227研究中，双免方案中的Y药采用了低剂量方案，剂量降低到1 mg/kg，周期为6周一次，降低了联合治疗的毒性。O药联合低剂量Y药具有潜在的协同机制，起到了锦上添花的作用。研究发现，O+Y和化疗组的任何级别治疗相关不良反应（AEs）发生率为77% vs. 82%，3~4级AEs发生率分别为33% vs. 36%，双免疫组显著提升疗效的同时保持了良好的耐受性。

 

CheckMate-9LA研究在O+Y双免方案上追加2个周期化疗，可谓点睛之笔，实现了方案的优化升级。化疗仅在早期应用2周期，可强化O+Y早期疗效，发挥了各药的治疗作用，也使患者摆脱了既往长期维持化疗带来的毒性。研究发现，O+Y+化疗方案的安全性特征与免疫治疗及化疗用于一线NSCLC治疗的已知安全事件谱一致。O+Y+化疗组方案的耐受性较好，甚至血液学毒性发生率在化疗对照组更高。由于免疫治疗的用药时间长，未来需要不断改善免疫治疗相关不良反应的管理方案。

 

刘哲峰教授：研究数据证明O+Y和O+Y+化疗是安全有效的方案。临床中，究竟该选择O+Y还是O+Y+化疗，去化疗还是弱化疗，应考虑患者的病情和耐受程度，因人而异。

 

靶向治疗已经成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗；驱动基因阴性的晚期NSCLC在过去几十年主要依赖化疗，近几年有了免疫单药和免疫联合化疗的选择。一线免疫单药治疗需要精准的选择治疗人群，免疫联合化疗虽然提高了疗效，不良反应也会随之叠加，长期化疗的副作用也会影响患者的生活质量和长期生存的机会。实现无化疗或避免长期化疗是临床努力的目标之一，而以CheckMate-227和CheckMate-9LA为代表的一系列免疫联合治疗研究为我们提供了更能延长生存且耐受较好的去化疗和弱化疗的治疗方案，两个双免疫组合疗法的获批使化疗在一线治疗中的地位进一步降低。无论是二联疗法还是三联疗法，双免疫组合为晚期肺癌患者带来了避免持续化疗，显著增加长期生存机会的一线治疗新选择，免疫治疗将逐渐成为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗基石。