ExteNET研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，自2009年7月至2011年10月，共纳入2840名经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2+早期乳腺癌（eBC）患者，并按1∶1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组（两组各1420例），每天口服奈拉替尼 240毫克或安慰剂，持续治疗1年。

• 1631例（57%）患者为HR+（奈拉替尼组，n=816；安慰剂组，n=815）。其中1334名患者（82%）在服用曲妥珠单抗后1年内开始研究治疗，构成HR+/≤1年人群（图1）。

• 354例HR+/≤1年的患者（27%）接受了新辅助治疗，其中295例患者在研究开始时有残余病灶（未达pCR）（图1）。

• HR+/≤1年人群和无pCR亚组的基线特征在治疗组之间是平衡的，与ITT人群相似（表2）。

在ExteNET3期研究中，经过5年的随访，意向治疗（ITT）人群中，奈拉替尼与安慰剂相比，iDFS绝对获益2.5%，远处无病生存（DDFS）绝对获益1.7%（表1）。激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者在完成曲妥珠单抗后1年内开始治疗（HR+/≤1年；EU指征）和新辅助治疗后残留疾病的高危患者组（HR+/≤1年；未达pCR）在iDFS和DDFS方面获益更为显著。

表1.ExteNET研究中，经过5年随访，奈拉替尼组vs安慰剂组的iDFS和DDFS结果

表2.基线特征

OS的中位随访时间为8.1年（范围0.0～9.9）：共有1542名患者（54.3%）完成了至少8年的随访。

ITT人群：

• 截止日期（2019年7月），奈拉替尼组1420例患者中有127例（8.9%）死亡，安慰剂组1420例患者中有137例（9.6%）死亡。

• 估计8年OS率在奈拉替尼组为90.1%，在安慰剂组为90.2%（分层HR 0.95；95%CI：0.75～1.21；P=0.6916；图2）。

亚组OS分析与iDFS结果一致（图3）：

• 从数字上看，奈拉替尼改善了HR+疾病患者的OS（n=1631）：奈拉替尼组的8年OS率为91.6%，安慰剂组为90.1%（HR 0.80；95%CI：0.58～1.12）。

• 奈拉替尼没有改善HR-患者的OS（n=1209）：奈拉替尼组的8年OS率为88.1%，安慰剂组为90.3%（HR 1.18；95%CI：0.83～1.69）。

在HR+/≤1年的人群中：

• 奈拉替尼组670例患者中有53例（7.9%）死亡，安慰剂组664例患者中有68例（10.2%）死亡。

• 估计8年OS率在奈拉替尼组为91.5%，安慰剂组为89.4%，有2.1%的绝对获益（HR 0.79；95%CI：0.55～1.13；图4）。

HR+/≤1年人群pCR状态:

• 在没有达到pCR的患者中（n=295），奈拉替尼组的8年OS率为91.3%，安慰剂组为82.2%，绝对获益为9.1%（HR 0.47；95%CI：0.23～0.92；图5）；

• 在获得pCR的患者中（n=38），奈拉替尼组的8年OS率为93.3%，安慰剂组为73.7%，绝对获益为19.6%（HR 0.40；95%CI：0.06～1.88）。

HR+/≤1年人群和亚组中枢神经系统预后出现在（表3和4）

在所有人群中，奈拉替尼组的CNS事件发生率较低：ITT、HR+/≤1年和接受新辅助治疗（pCR和未达pCR）的患者。

表4.5年CNS-DFS

在ITT人群中，两组在随访期间的抗癌药物摄取量是平衡的（奈拉替尼：25.2%，安慰剂，28.2%；表5）

安全性

• 2期对照研究显示奈拉替尼剂量增加可降低3级腹泻率和腹泻停药率

该项研究结果显示，在最终的分析中，奈拉替尼组的死亡更少，但OS率没有显著改善（HR 0.95；95%CI：0.75～1.21）。

• 数据表明，与HR-肿瘤患者相比（HR 1.18；95%CI：0.83～1.69），奈拉替尼与HR+患者的OS改善之间存在关联（HR 0.80；95%CI：0.58～1.12），这与iDFS和DDFS的2年和5年分析结果一致。

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• 描述性分析还表明，在临床关注的亚组中，包括HR+/≤1年人群（HR 0.79；95%CI：0.55～1.13）以及在新辅助治疗后有残留疾病的高危患者亚组中，奈拉替尼可能与更长的OS相关（HR 0.47；95%CI：0.23～0.92）；各终点（iDFS，DDFS，OS）均观察到有临床意义的改善。

• 奈拉替尼是首个显示早期HER2+乳腺癌CNS预后改善趋势的HER2靶向药物：在所有组（ITT，HR+/≤1年，未达pCR）中，与安慰剂组相比，奈拉替尼组观察到的CNS事件持续减少。