根据发表在《肿瘤学年鉴》(Ann Oncol)发布的一项研究结果，高肿瘤突变负荷(TMB-H)可预测了某些(但不是所有)癌症类型的免疫治疗反应。因此，研究人员指出，需要开展额外的研究，以确定TMB如何最好地应用于它与预后无关的癌症，如乳腺癌、前列腺癌和神经胶质瘤。

 

德克萨斯大学安德森癌症中心Daniel J. McGrail指出。“因为免疫细胞可以识别癌细胞的突变蛋白，‘肿瘤突变负荷高’将导致更多的免疫激活和更好的免疫治疗反应。既往研究观察到，TMB-H仅与某些癌症类型的免疫激活增加有关，如果FDA基于有限癌症类型和患者的数据，将某种免疫疗法批准用于TMB-H的任何癌症，这就很值得担忧。”

 

Daniel J. McGrail博士

德克萨斯大学安德森癌症中心

 

具体来说，抗PD-1疗法帕博利珠单抗于2020年6月获得FDA批准，用于治疗组织肿瘤突变负荷高(TMB-H， ≥10个突变/兆碱基)、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和小儿实体瘤患者。FDA批准的依据是II期KEYNOTE-158试验的结果；这项多中心、多队列、非随机、开放标签的KEYNOTE-158试验共纳入1050例患有肛门癌、胆道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺或外阴癌、间皮瘤、神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌的患者。然而，据研究人员称，KEYNOTE-158不包括乳腺癌、前列腺癌、脑癌和某些其他通常对免疫检查点疗法没有应答的癌症类型。

 

McGrail等人收集了超过10000例肿瘤患者的数据，包括癌症基因组图谱，并比较了TMB状态和肿瘤免疫原性之间的联系。基于客观缓解率ORR(n=1551)和总生存OS (n=1936)数据评估了TMB与免疫治疗结果的相关性。结果显示：

 

在CD8 T细胞与新抗原负荷正相关的癌症类型中，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，肿瘤突变负荷高的肿瘤患者的ORR为39.8% (95% CI：34.9-44.8)，显著高于肿瘤突变负荷低的肿瘤患者(OR=4.1;95% CI: 2.9-5.8)；

 

相反，对于CD8 T细胞与新抗原负荷之间没有相关性的某些类型的肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤，肿瘤突变负荷高的肿瘤的ORR为15.3% (95% CI: 9.2-23.4)，而肿瘤突变负荷低的肿瘤患者的ORR明显较低(OR=0.46;95% CI: 0.24-0.88)；

 

在不同癌症类型中，TMB-H患者接受免疫检查点治疗的ORR

 

研究人员指出，这项研究存在局限性，比如不同研究中使用了不同DNA测序方法，使用的免疫检查点抑制剂不同，以及不同队列报告的临床结果有差异。

 

McGrail说：“正如预期的那样，在高肿瘤突变负荷与免疫激活有相关性的癌症中，如黑色素瘤和肺癌，这项研究发现高TMB可以准确地预测免疫治疗的反应。”“然而，对于许多常见癌症，如乳腺癌、脑癌或肾癌，TMB与免疫激活无关，高TMB无法预测免疫治疗的反应，”他补充说。“我们希望这些分析将有助于了解如何最好地利用FDA批准的新免疫疗法来治疗高肿瘤突变负荷肿瘤，并推动进一步的研究来验证和完善我们的观察结果。”

 

研究人员现在正在评估生物标志物，以预测TMB缺乏预测价值的癌症类型对免疫治疗的反应。McGrail说：“在更基础的层面上，我们也在试图理解为什么免疫治疗反应的生物标记物在不同癌症类型之间存在差异，并利用这一知识来改进治疗癌症的免疫疗法。”

 

文献来源

D.J. McGrail， P.G. Pilié， N.U. Rashid， L. Voorwerk， M. Slagter， M. Kok， E. Jonasch， M. Khasraw， A.B. Heimberger， B. Lim， N.T. Ueno， J.K. Litton， R. Ferrarotto， J.T. Chang， S.L. Moulder， S.-Y. Lin. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Annals of Oncology， 2021; DOI: 10.1016/j.annonc.2021.02.006