4112——NETTER-1研究

大名鼎鼎的NETTER-1研究是一项III期国际多中心随机对照研究，入组的是不可手术的前期长效奥曲肽30mg治疗进展的中肠NET患者，治疗组为177Lu-DOTATAE+长效奥曲肽30mg，对照组为长效奥曲肽加量至60mg。该研究结果首次发布便荣登《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med），以PFS（无进展生存期）为主要研究终点，28.4个月对比对照组8.5个月的优秀成绩惊艳NET治疗领域，直接推动了PRRT在European Commission 以及 FDA的正式获批，也奠定了PRRT作为GEP-NET诸治疗方案中的翘楚地位。

从2012年9月入组第一个病例至今，九年过去了，时间足以给出答案。NETTER-1研究中位随访时间近77个月，其次要研究终点OS（总生存时间）于2021 ASCO公布，虽然只是一个POSTER（摘要号：4112），但饱含了NET专家们“择一事终一生”的恒心与努力，其结果同样熠熠生辉，值得思考。

NETTER-1研究的治疗组和对照组后续进行随访或至少一种以上的系统性治疗，包括化疗、依维莫司、再次177Lu-DOTATAE PRRT或其他放射性配体介导的PRRT。最终，177Lu-DOTATAE组以11.7个月的OS优势胜于长效奥曲肽60mg对照组（48.0个月 vs 36.3个月），然而这样的成绩却并没有达到统计学意义（HR: 0.84，95%CI：0.6~1.17，P=0.30）。临床获益明显，但统计学上不显著，Statistics真是一门很玄妙的科学……

图1. ITT人群的OS生存曲线

分析原因，有以下几点供读者参考：① 长效奥曲肽60mg对照组后续有36%的患者，交叉到了PRRT治疗组，其中31.6%的患者选择了177LuDOTATAE治疗。由此也折射出核素治疗在中肠NET治疗选择中的霸主地位；② 治疗组后续有12%的患者选择了PRRT再治疗，对于前期PRRT治疗获益（CR+PR+SD）的NET人群，再进展时PRRT仍不失为可选择的有效治疗手段之一；③ 177Lu-DOTATAE治疗组有约一半以上的患者后续没有进行任何治疗。考虑第一条因素的影响，NETTER-1的研究者们将对照组的OS修正到30.9个月。由此，对照组与治疗组的OS差距进一步加大到17.1个月。

图2. 调整交叉治疗后的OS生存曲线

Statistics冰冷的数字无法诠释NET患者OS随访的艰辛以及多因素对生存的影响。因此，在诸多的NET领域临床研究中，PFS仍旧是主要研究终点。NETTER-1研究给了我们很多启示，不仅仅是PRRT不俗的成绩，更有对照组长效奥曲肽加量的8.5个月PFS获益，长期随访OS的差异，也为PRRT治疗顺序前移提供了有力依据。未来的NETTER-2研究，正是进一步扩大了PRRT的适应证以及将PRRT作为一线治疗选择，对照组仍旧是老朋友长效奥曲肽60mg。值得鼓舞的是，NETTER-2研究也将纳入中国患者的数据，PRRT的高级别临床研究将在中华大地打响，未来可期！

NETTER-R研究（摘要号：4116）回顾性分析了来自英国、法国和西班牙的多中心胰腺NET（pNET）PRRT治疗数据。这是一项来自真实世界的研究，入组了110例转移性的前期治疗进展的pNETs（至少一线及以上的化疗、靶向治疗、SSA治疗及其他抗肿瘤治疗），治疗药物为177Lu-DOTATAE。研究结果也很惊艳！主要研究终点PFS为24.8个月，次要研究终点OS为41.4个月，ORR高达40.3%，PR率足以和CAPTEM方案的最佳疗效媲美！安全性方面，III度的贫血、淋巴细胞减少及血小板减少发生率分别为0.9%、5.4%和0.9%，肾功能损伤的发生率为5.4%，15.5%的患者因不良反应调整了PRRT治疗方案，无人中断治疗。

图3. PFS生存曲线

图4. OS生存曲线

表1. 肿瘤最佳治疗反应

表2. 治疗相关不良事件

NETTER-R研究虽证据等级上稍逊于NETTER-1这样的多中心随机对照研究，但作为来自于真实世界的多中心回顾性研究，其结果依旧有很多启示意义：① 该研究奠定了PRRT在pNET中的治疗价值，高ORR长PFS的优秀成绩毫无悬念的PK掉很多对手，况且这样的成绩是在二线甚至多线治疗的位置中取得的；② 安全性数据证明PRRT在pNET治疗中耐受良好；③ 与NETTER-1研究相比，ORR令人满意（40.3% vs 18%），其原因一是因为pNET可能比中肠NET对核素治疗更加敏感；其次我个人认为更加重要的，是真实世界中，PRRT治疗的选择会经过优选甚至是多学科讨论，核医学医生会根据NET患者的体重、病灶负荷、受体表达、肿瘤进展速度等诸多因素，制定个体化治疗剂量和间隔，而多中心随机对照研究中，只能按照研究方案固定剂量和间隔。

NETTER-R结果在今年ASCO的绽放，无疑将会是确立PRRT pNET治疗江湖地位的浓墨重彩的一笔，期待未来全文的出现，也期待更详细的分层数据公布！

注：PRRT治疗NET尚未在中国获批

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