编者按：利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺（FCR）的免疫化学疗法已成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的有效治疗方法。有研究显示，采用一线FCR方案治疗CLL的总缓解率（ORR）高达95%；而伴有IGHV突变的CLL患者采用FCR方案收益更大。此外，随着靶向治疗的飞速进展，CLL的治疗蓝图再一次被扩大，Ibrutinib已被批准用于CLL的一线治疗，其疗效优异，毒性反应相对轻微，但能否及何时停药尚无定论。E1912研究提示，相比于FCR方案，Ibrutinib+美罗华能够延长患者的PFS和OS，同时能够克服IGHV未突变所导致的不良预后。2021年，血液学领域著名期刊Leukemia刊登了一项来自美国MD Anderson癌症中心（MDACC）关于Ibrutinib联合FCG（氟达拉滨、环磷酰胺、奥妥珠单抗）方案（iFCG）用于伴有IGHV突变、不伴有TP53突变的CLL患者的临床研究^[1]，本文简述了该研究并邀请徐卫教授进行了解读，以飨读者。

 

 

研究背景

 

免疫化学治疗是CLL的标准治疗方案。近年来，随着我们对CLL发病机制研究的深入，免疫化学治疗的地位有所下降。但年轻、体能状态良好的患者仍可以选择FCR方案。在MDACC中心开展的一项II期临床研究中，一线FCR方案治疗CLL的ORR高达95%^[2]。目前研究显示，伴有IGHV突变的CLL患者采用FCR方案收益更大。一项来自MDACC中心的关于一线使用FCR方案的长期随访数据显示，伴有IGHV突变的CLL患者10年PFS率可达55%，并且在随访8年时，PFS率达到平台期，提示这些患者或许可以被治愈^[3]。因此，对于IGHV突变型CLL，免疫化学治疗是较为合适的一线治疗选择。Ibrutinib已被批准用于CLL的治疗。E1912研究比较了FCR方案vs.Ibrutinib+美罗华一线治疗年轻CLL患者的疗效。结果显示，Ibrutinib+美罗华能够显著延长患者的PFS和OS^[4]，中位随访48个月时，Ibrutinib能够克服IGHV未突变患者的不良预后^[5]。此外，若干研究显示，获得不可测量的微小残留病（U-MRD）的患者能够获得更长的PFS和OS^[6-7]。

 

 

本研究旨在评估iFCG方案（Ibrutinib+氟达拉滨+环磷酰胺+Obinutuzumab）用于伴有IGHV突变、且无TP53突变的CLL患者的疗效和安全性。

 

 

本研究为研究者发起的II期临床试验，纳入人群为既往未接受过治疗的伴有IGHV突变、不伴有TP53突变的CLL患者。按照iWCLL标准评估，所有患者具有治疗指征。具体治疗方案及患者试验流程详见图1。未获得U-MRD的患者继续接受Ibrutinib单药治疗。所有患者均接受预防带状疱疹治疗。本研究早期，应用FCG方案时未预防性使用G-CSF。为减轻中性粒细胞减少发生率，在第30例患者入组后，每周期iFCG方案后会预防性使用G-CSF。39/45例患者在基线时进行了靶向测序，其中62%（24/39）患者未发现相关突变。

 

 

图1.iFCG治疗方案及试验流程

 

 

2016.3-2018.8期间，共45名患者入组本研究，中位随访时间为41.3个月。患者确诊的中位年龄为60岁。所有患者均伴有IGHV突变（1名患者后续重新确认时，判定为IGHV未突变，其数据亦纳入本研究中）。69%患者合并13q-；69%患者为二倍体核型；无复杂核型患者。

 

 

3周期治疗后，38%（17/45）的患者获得CR/CRi以及骨髓U-MRD，达到了本研究的主要研究终点；60%（27/45）患者达到部分缓解（PR，其中22/27例患者达到骨髓U-MRD）。总体上，共有87%（39/45）患者在3周期治疗后达到骨髓U-MRD。其余6名患者中，1/5人退出试验；3/5人在6周期后达到骨髓U-MRD，2/5人在9周期后达到骨髓U-MRD。6周期治疗后，患者的缓解率进一步提高：CR/CRi率、PR率以及骨髓U-MRD率分别为60%、22%和89%。12周期后，CR/CRi率、PR率以及骨髓U-MRD率分别为67%、24%、91%。总体上，所有患者的CR/CRi率、PR率以及骨髓U-MRD率分别为69%、29%、98%。（图2）

 

 

图2.各周期的治疗反应率

 

45例患者对于进行了二代测序（NGS）的MRD监测。NGS技术敏感性可达10-6，限于样本及实际检测限制，部分检测敏感性为10-5。12周期治疗后，38/45例患者可获得骨髓样本进行NGS MRD检测（4例退出，3例样本丢失）。23/38例（61%）患者获得了U-MRD（10-6）；另外3/38例获得U-MRD（10-5）。（图3）

 

 

图3.治疗期间NGS MRD评估

 

患者的生存情况：3年PFS率和OS率分别为98%和98%。没有患者发生Richter转化，1例患者治疗期间死亡。（图4）

 

 

图4.患者的生存情况

 

共41名患者完成12周期治疗（4名患者退出临床试验）。所有41名患者均达到骨髓U-MRD（30例CR/CRi，11例PR）。所有患者在12周期后均未继续使用Ibrutinib。中位随访24.9个月时，3名患者外周血MRD转阳但无临床进展表现（这些患者正在接受密切观察、未行治疗）。1名患者在第9周期治疗期间因充血性心力衰竭死亡（既往无心脏病史），后续分析或与使用Ibrutinib相关。1名患者发生治疗相关MDS：该患者基线时为二倍体核型，12周期治疗结束时获得CR以及骨髓U-MRD，但是在12周期疗效评估时变为复杂核型，但骨髓未见骨髓增生异常；血细胞无减少。

 

 

4名患者在12周期治疗期间退出临床试验：1名患者在第1周期第1天应用Ibrutinib以及Obinutuzumab时出现输液反应以及血小板减少。2名患者在第5周期期间退组：1人因肺部鸟分枝杆菌（MAC）感染退出；1人为知情退出。6名患者在12周期治疗结束后退出临床试验，原因包括头颈部肿瘤（n=1）、MDS（n=1）、多发性骨髓瘤（n=1）、银屑病（n=1）以及失访（n=2）。

 

 

3-4级中性粒细胞减少发生率为60%，多数发生于iFCG治疗期间。早期未预防性使用G-CSF的30名患者中，3-4级中性粒细胞减少发生率为66%，在预防性使用G-CSF后降至33%。总体上，共33名患者在12周期治疗期间需要使用G-CSF。3-4级血小板减少发生率为40%。发生率≥5%的非血液系统不良事件如图5所示。

 

有6名患者出现粒缺伴发热，原因分别为不明（n=4）、肺孢子菌肺炎（n=1）以及皮肤葡萄球菌感染（n=1）。其余感染（与中性粒细胞减少无关）包括肺炎（n=2）、蜂窝织炎（n=2）、MAC感染（n=1）、急性胆囊炎（n=1）、结肠炎（n=1）。

 

44/45名患者完成3周期iFCG方案。总体上，共43%患者因骨髓抑制原因在治疗期间减低FC剂量。未预防性使用G-CSF的患者中，FC减量的发生率为59%。预防性使用G-CSF患者中FC减量的发生率为13%。Ibrutinib减量发生率为44%（20/45），原因包括骨髓抑制（n=9）、关节/肌肉痛（n=8）、房颤（n=3）、皮疹（n=2）。

 

 

图5.常见非血液学毒性反应

 

 

总之，对于伴有IGHV突变、不伴有TP53突变的年轻、初治CLL患者来说，3周期iFCG方案是一项周期有限且有效的治疗方案。

 

 

徐卫教授：伊布替尼的上市改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式。既往在小分子靶向药物BTK抑制剂问世之前，CLL的治疗主要以免疫化学治疗为主，包括利妥昔单抗以及化学治疗。化疗+利妥昔单抗的适用人群主要为年轻、体能状态好的患者。我们建议这些患者采用FCR方案，目的是使其获得较长生存。另外研究显示，伴有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变的年轻、体能状态好的CLL患者，采用FCR方案的10年PFS率可达55%；并且在随访8年时，患者PFS已经达到平台，提示此时有超过一半的患者可能已经被治愈。需要注意的是，这部分患者本身是预后较好的类型（伴有IGHV突变、体能状态好、能够耐受强化疗）。E1912研究头对头比较了伊布替尼+利妥昔单抗vs.FCR方案，纳入人群也是年轻、体能状态好的CLL患者。结果显示，对于伴有IGHV突变的CLL患者，两个方案的疗效相近，因此新药的优势并不明显。这些研究结果提示，对于伴有IGHV突变并且无其他高危因素的CLL患者，免疫化疗可以让其中部分患者治愈。MD Anderson中心针对这部分患者进一步设计了临床试验，纳入人群为伴有IGHV突变并且不伴有TP53突变的CLL患者，研究方案为iFCG。本研究以奥妥珠单抗替换利妥昔单抗，其背景是为CLL11研究。CLL11研究对比了瘤可燃+奥妥珠单抗以及瘤可燃+利妥昔单抗的疗效，结果提示瘤可燃+奥妥珠单抗能够显著延长患者的PFS和OS。因此，虽然同为CD20单抗，奥妥珠单抗要优于利妥昔单抗。鉴于此，MD Anderson中心尝试将FCR方案中的利妥昔单抗替换为奥妥珠单抗。对于无高危因素、伴有IGHV突变的CLL患者，FCR可以使超过一半患者获得长生存，疾病进展可能性很小。对于这部分患者，如何进一步提高疗效呢？我们知道目前伊布替尼仍然为无限期治疗，这对于年轻人来说还存在许多未被满足的需求。例如发病年龄50-60岁的患者，如果预计寿命为80岁，则他们将预计服药20-30年，因此无限期服药存在依从性问题以及长期服药带来的不良反应等问题。另外，长期服药还可能引起肿瘤细胞的克隆演变等情况。因此，研究者也在积极寻求有限期的治疗方案。在此背景下，MD Anderson中心在这项研究者发起的临床试验中，对这类患者采用了伊布替尼联合FCG方案，并对其疗效及安全性进行探索。CLL有限期治疗选择有两个方向，一种是尝试新药组合，如BTK抑制剂联合BCL2抑制剂维奈克拉，即Chemo-free方案；另一种对于年轻、能耐受强化疗患者，可以选择BTK抑制剂+FCR/FCG，本研究采取了第二种思路。另外，本研究还探索了MRD驱动下的治疗方案，3疗程后评估MRD水平，如MRD转阴，则奥妥珠单抗继续使用3周期即可；如MRD阳性，则奥妥珠单抗继续使用9周期。伊布替尼的使用也是依据MRD情况选择。该研究共入组45例患者，其中39例患者3周期iFCG方案后达到了MRD阴性。MRD阳性的6人中，1人退出试验，3人在6周期时MRD转阴，2人在9周期时MRD转阴。总体上，12周期时的CR率达67%，PR率达24%，ORR达91%。因此，该方案的疗效十分令人鼓舞，在FCG方案基础上进一步提高了缓解率。该研究主要针对年轻、耐受强化疗方案的CLL患者，不仅将利妥昔单抗替换为奥妥珠单抗，还联合了小分子靶向药物伊布替尼，使得骨髓MRD阴性率进一步大幅提高，CR率、PR率以及骨髓MRD阴性率分别达到了69%、29%和98%。此外，后续我们需要持续关注患者MRD保持情况。该研究中，有3例患者出现MRD转阳，但是无临床进展，因此尚无治疗指征。该研究的中位随访时间为24.9个月，随访时间尚短。随着随访时间延长至5年甚至10年，我们将会看到iFCG与FCR方案的效果比较。关于FCR方案的MDACC中心开展的一项II期临床研究已经持续很长时间，FCR的10年PFS率达55%，如果iFCG方案的10年PFS率能够达到70-80%，将会是一个巨大突破。未来，对于年轻、无高危因素、且伴有IGHV突变的患者，FCG联合BTK抑制剂或许会取得很好的治疗效果。同时，该研究入组的前30例患者未使用G-CSF预防中性粒细胞减少，因此患者发生血液学不良事件发生率较高，30例以后预防性使用G-CSF，明显减少了该方案导致的感染等不良反应。因此，使用该方案时，我们需要重点关注的是骨髓抑制导致的中性粒细胞减少以及感染事件。前30例患者由于中性粒细胞减少以及感染等情况，可能会导致药物剂量减低、影响疗效甚至使疗中断。临床医生使用该方案时，需要积极的采取措施预防中性粒细胞减少，使用G-CSF可以有效降低中性粒细胞减少事件的发生。

 

参考文献：

 

1.Jain，N.，Thompson，P.，Burger，J.et al.Ibrutinib，fludarabine，cyclophosphamide，and obinutuzumab(iFCG)regimen for chronic lymphocytic leukemia(CLL)with mutated IGHV and without TP53 aberrations.Leukemia 35，3421–3429(2021).https://doi.org/10.1038/s41375-021-01280-8.

 

2.Keating MJ，O’Brien S，Albitar M，Lerner S，Plunkett W，Giles F，et al.Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine，cyclophosphamide，and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol.2005;23:4079–88.

 

3.Thompson PA，Tam CS，O’Brien SM，Wierda WG，Stingo F，Plunkett W，et al.Fludarabine，cyclophosphamide，and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV mutated chronic lymphocytic leukemia.Blood.2016;127:303–9.

 

4.Shanafelt TD，Wang XV，Kay NE，Hanson CA，O’Brien S，Barrientos J，et al.Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med.2019;381:432–43.

 

5.Tallman MS，Litzow M，Stone RM，Erba HP，Little RF，Mullane MP，et al.Ibrutinib and rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic

 

leukemia(CLL):extended

 

6.Bottcher S，Ritgen M，Fischer K，Stilgenbauer S，Busch RM，Fingerle-Rowson G，et al.Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia:a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial.J Clin Oncol.2012;30:980–8.

 

7.Dimier N，Delmar P，Ward C，Morariu-Zamfir R，Fingerle-Rowson G，Bahlo J，et al.A model for predicting effect of treatment on progression-free survival using MRD as a surrogate end point in CLL.Blood.2018;131:955–62.