2022年ASCO大会已经启幕，非黑色素瘤皮肤肿瘤领域共4项研究入选Oral Abstract session和Poster Discussion Session。免疫治疗依然是今年的一大热点，4项研究中有两项集中在皮肤癌免疫治疗耐药后的诊疗策略探索上，一项集中于新辅助治疗，另有一项关于肾移植皮肤癌患者免疫治疗的前瞻性研究让人眼前一亮，带领我们把目光投向了这一不容忽视的特殊群体。

 

 

Merkel细胞癌是一种罕见、侵袭性神经内分泌皮肤肿瘤，具有较高的复发、转移风险。转移性Merkel细胞癌在PD-1/PD-L1单抗治疗失败后的中位生存时间仅为4个月左右，临床上迫切需要新的治疗方法改善该类患者的生存。在TP53野生型Merkel细胞癌中，Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）的癌蛋白通过激活MDM2抑制P53的抑癌功能。Navtemadlin是一种口服强效MDM2选择性抑制剂，通过恢复p53活性和诱导TP53野生型肿瘤的凋亡来克服MDM2的失调。Michael K.K. Wong等通过一项Ib/II期剂量探索研究评估了Navtemadlin在PD-1/L1单抗治疗失败后TP53野生型Merkel细胞癌患者中的初步疗效。

 

在该研究中，入组患者随机分配至5个剂量组：240mg 每日一次口服7天，停14天；240mg 每日一次口服5天，停23天；180mg 每日一次口服5天，停23天；180mg 每日一次口服7天，停21天；120mg 每日一次口服7天，停14天；直至疾病进展或发生不可耐受毒性。主要终点为II期推荐剂量和客观缓解率（ORR）。截至2021年11月30日，试验共入组31例受试者，中位年龄66岁，52%的患者存在内脏转移，71%的患者既往接受过2线以上的治疗。3/4级AE发生率为68%，最常见的为血液学相关不良事件：贫血32%、淋巴细胞减少32%、血小板减少19%。在剂量≤180 mg队列中，Navtemadlin耐受性良好，治疗时间较长，剂量下调发生率较低。180mg 每日一次口服5天，停23天剂量组可评估患者ORR 33%，确认的ORR 25%，DCR 63%。中位反应持续时间未达到（范围：6-16.2个月），中位起效时间4.1个月（范围：1.2-7个月）。其中一名应答者获得长期PR，治疗满2年时通过PET/CT确认CR。120mg组由于反应率低而关闭，最终选择180mg作为后续研究的推荐剂量。

 

 

Navtemadlin是首个在经多线治疗后、pd -1/L1单抗治疗失败的Merkel细胞癌患者中显示出良好单药活性的靶向药物。该研究初步表明表明上调p53通路可能是治疗Merkel细胞癌的一种可行治疗策略。

 

 

Pembrolizumab和Cemiplimab在局晚期和转移性皮肤麟状细胞癌中的ORR约为34-49%，具有持久的抗肿瘤活性。然而，原发性和获得性耐药患者的治疗仍然是临床实践中的一个巨大挑战。单药西妥昔单抗在皮肤麟状细胞癌中显示了良好的抗肿瘤活性，ORR为28%，但DoR较短。I-TACKLE研究是一项多中心、开放、非随机、II期临床研究，旨在通过联合西妥昔单抗来逆转Pembrolizumab耐药，减少免疫逃逸。在本次ASCO大会上，Paolo Bossi等报道了该研究的初步结果。

 

研究的入组人群为不能手术或放疗的局晚期和转移性皮肤麟状细胞癌患者。受试者接受Pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗，其中PR或CR患者持续Pembrolizumab单药治疗，PD或SD患者在Pembrolizumab单药基础上联合西妥昔单抗（首剂400 mg/m²，随后每周250 mg/ m²），直至疾病进展。主要终点为单药或联合用药的ORR;次要终点为安全性、PFS、OS和DoR。试验共有43例患者入组并接受Pembrolizumab治疗。中位随访时间24个月，共23例患者接受联合治疗(17例PD， 6例 SD)，其中21例为原发耐药，2例为获得性耐药。ORR为63% （95% CI 48%-77%），其中Pembrolizumab单药ORR 44%（19/43），联合组38%（8/21）。2例获得性耐药患者在联合西妥昔单抗治疗后均获得PR。10例(44%)患者对联合治疗出现应答。单药Pembrolizumab和联合治疗的一年PFS率分别为51%和42%，中位DoR及OS 均未达到。安全性方面，Pembrolizumab 和联合治疗3/4级AE发生率分别为16%和35%，联合治疗最常见AE的为皮炎7/23(30%)。

 

 

该研究结果令人鼓舞，在局晚期和转移性皮肤麟状细胞癌中，联合西妥昔单抗或可逆转Pembrolizumab原发和获得性耐药，且安全性可控。

 

 

Neil D. Gross等通过一项II期临床研究探索了III/IV期(M0)头颈部皮肤鳞状细胞癌患者的新辅助免疫治疗，今年ASCO会议上公布了该研究的长期随访结果。

 

研究的主要终点为ORR，次要终点包括安全性、病理应答情况、无病生存和总生存期。受试者术前接受Cemiplimab 350 mg每3周一次共2周期的治疗。共入组20例患者，包括7例复发性和12例IV期患者。安全性方面，新辅助免疫治疗耐受性良好，没有手术延误。7例患者发生AEs，其中1例为3级腹泻，6例为1-2级AEs。疗效方面， ORR为30%， 85%(17/20)的患者实现了病理学缓解(残存肿瘤≤50%)，其中11例(55%)病理学完全缓解(pCR)，4例(20%)主要病理学缓解(残存肿瘤≤10%)，2例(10%)病理学部分缓解(10%<残存肿瘤≤50%)。pCR患者术后未接受原计划放疗。无病理反应的患者(残存肿瘤>50%)在手术和辅助放疗或放化疗后最终进展死亡或复发。截止中位随访34.5个月时(范围:7.7-42.7个月)，无pCR患者复发。

 

 

该研究显示可切除晚期头颈部皮肤麟状细胞癌患者对新辅助免疫治疗的病理反应持久。对于达到pCR的患者，辅助放疗可能是多余的，但仍需要进一步研究探索。

 

 

癌症是肾移植患者死亡的主要原因，但这些患者由于免疫抑制和同种异体移植物丢失风险而被排除在免疫检查点抑制剂试验之外。此次ASCO会议上Kara M. Schenk等报告了Nivolumab + 他克莫司 +泼尼松+/- Iplimumab在肾移植晚期皮肤癌患者中的第一个前瞻性临床试验的结果。研究的主要复合终点为Nivolumab治疗16周时，无肿瘤进展且无同种异体移植物丢失率。入组人群包括成人肾移植后合并晚期黑色素瘤、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或Merkel细胞癌需免疫治疗的患者。免疫抑制标准化为低剂量他克莫司(目标血药浓度2-5 ng/mL) +泼尼松 5mg 每日一次。患者接受Nivolumab 480mg每4周一次单药治疗，在疾病进展后可进一步接受Nivolumab 3mg/kg + Iplimumab 1mg/kg每3周一次，4周期联合治疗，序贯Nivolumab 480mg每4周一次单药治疗。每两天一次检测供体来源的细胞游离DNA（dd-cfDNA）水平，作为异体移植排斥反应的潜在预测指标。

 

试验自2019年11月至2021年4月共纳入12例受试者，包括8例可评估患者。所有患者接受Nivolumab单药治疗的最佳疗效均为PD，其中1例发生治疗相关的异体移植物丢失，6例在Nivolumab单药治疗进展后接受Iplimumab + Nivolumab治疗。2例接受Nivolumab+Iplimumab联合治疗的患者，在6周时肿瘤明显消退并最终达到CR，其中1例发生治疗相关的异体移植物丢失。4例患者最佳疗效为PD，1例发生治疗相关的异体移植物丢失。8例疗效可评估患者中，7例Nivolumab治疗前肿瘤活检显示浸润性免疫细胞较少。Nivolumab治疗进展后，仅2例患者肿瘤活检显示中度免疫浸润，这两例患者在接受Nivolumab+Iplimumab治疗后疗效达到CR。在3例出现治疗相关的异体移植物丢失的患者中，2例dd-cfDNA水平升高早于血肌酐水平升高。

 

 

现有研究结果看，在接受小剂量他克莫司+泼尼松治疗的肾移植患者中，Nivolumab可增强部分患者的肿瘤免疫细胞浸润，但不足以介导肿瘤消退；联合Iplimumab可增强抗肿瘤活性。2/8例患者在接受PD-1 +/- CTLA-4单抗治疗时，他克莫司联合泼尼松不足以预防异体移植排斥反应。基于上述发现，研究者正在尝试修改试验治疗方案，以期增强抗肿瘤活性的同时保存同种异体移植功能。

 

 

1、PD-1单抗耐药后的选择：局部进展或者转移性Merkel细胞癌和皮肤鳞癌是在非黑色素瘤皮肤肿瘤中已被证实PD-1单抗单药获益的两个瘤种，继2017年Avelumab获批用于转移性Merkel细胞癌，2018年Cempipimab获批用于皮肤鳞状细胞癌，多个 PD-1/PD-L1单抗相继获批用于皮肤癌的治疗，但对于PD-单抗原发耐药或者继发耐药缺乏后续有效治疗。MDM2抑制剂（Navtemadlin）是第一个在PD-1/PD-L1单抗治疗进展后的转移性Merkel细胞癌中显示出良好单药抗肿瘤活性的靶向药物，且分析结果显示在既往未接受过化疗的亚组中Navtemadlin疗效更佳。目前Navtemadlin联合Avelumab在未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的转移性Merkel细胞癌中的研究正在开展，单药关键性剂量扩增队列已计划于今年下半年启动，Navtemadlin有望成为第一个获批用于转移性Merkel细胞癌的靶向药物。

 

I-TACKLE研究初步显示了西妥昔单抗逆转皮肤麟状细胞癌PD-1单抗原发和获得性耐药的可能。但目前对于联合西妥昔单抗作为挽救性治疗的机制尚不明确，如果后续能通过随机对照研究进一步探索，即对于存在初始PD-1单抗应答的患者，在发生肿瘤进展时随机分配至PD-1单抗再挑战组 VS. PD-1单抗联合西妥昔单抗组，将对明确西妥昔单抗是否真的有逆转PD-1单抗耐药的作用具有十分重要的意义。

 

从这两个研究看，非黑色素瘤的皮肤肿瘤对PD-1单抗耐药的临床策略与皮肤黑色素瘤为代表的其他实体瘤不同，PD-1单抗耐药后能否使用双免，TKI联合PD-1单抗，TIL细胞等同样值得探索。

 

2、新辅助免疫治疗：新辅助免疫治疗在头颈部鳞癌中疗效喜人，且耐受性良好。Cemiplimab的长期随访结果再次肯定了新辅助免疫治疗在头颈部鳞癌中的作用，截止中位随访时间34.5个月无pCR患者出现复发转移。且pCR患者在未接受原计划放疗的情况下获得了长期无病生存，大大提高了患者的生活治疗质量。那么pCR患者是否可以真的免除辅助放疗，对于获得pCR的患者我们是否可以缩小手术范围甚至不做手术，新辅助治疗是否可以通过双免或者联合化疗以进一步提高pCR率，增加术后免疫辅助治疗能否获得额外生存获益？以上问题均需要更多临床研究来回答。

 

3、关注特殊人群的免疫治疗：肾移植患者因可能出现抗移植物宿主反应或者严重的免疫副反应，往往被排除在以PD-1单抗为代表的免疫治疗的临床研究之外。然而在真实世界中，肾移植患者作为皮肤癌高发人群不容忽视，这部分患者是否能在免疫抑制剂的保驾护航下来使用免疫治疗，使用什么样的免疫治疗方案，9507研究给出了初步答案。虽然目前的结果尚不能给临床治疗提供确切的指导原则，但至少迈出了前瞻性研究的第一步。基于现阶段研究成果，PD-1单抗对于同时使用小剂量激素和抗排异药物的肾移植患者疗效较弱，联合Iplimumab以后能看到抗肿瘤活性增强，使用mTOR抑制剂替代他克莫司能否加强对移植器官的功能保护，这一研究成果是否能推广到肾移植合并其他癌种的肿瘤治疗中，值得期待。

 

 

魏晓婷

 

北京大学肿瘤医院 黑色素瘤与肉瘤内科，主治医师

 

北京大学肿瘤学博士

 

主要研究方向黑色素瘤

 

 

斯璐 教授

 

北京大学肿瘤医院

 

主任医师，博士生导师，教授

 

黑色素瘤与肉瘤内科副主任

 

《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

 

《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人

 

国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会副主任委员

 

CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员

 

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

 

北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员

 

CSCO肉瘤专委会委员

 

CSCO免疫治疗专委会常委

 

长期从事肿瘤内科、特别是黑色素瘤和肉瘤，骨、脑转移瘤的临床和转化医学研究。发表SCI论文50余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近300分，单篇最高他引次数超400次，在全球ASCO会议、ESMO Asia等国际会议多次做口头报告。参编著作4部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

 

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