编者按：2023年12月9日-2023年12月12日，第65届美国血液学年会（ASH）在圣地亚哥举行。全球血液肿瘤领域专家汇聚一堂，内容精彩纷呈。本次会议上，中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授团队对其开展的免疫检查点抑制剂（PD-1）联合西达本胺治疗复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤的Ib/II期临床研究的长期随访结果进行了汇报。在ASH会议现场，《肿瘤瞭望》特邀黄慧强教授对该项重磅研究进行了解读。

 

 

 

 

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚型，在亚洲的发病率高于欧洲和北美。对于经以天门冬酰胺酶为基础的方案治疗失败的复发/难治（r/r）ENKTL患者，其预后通常不佳，目前仍然缺乏有效的治疗方案。抗程序性死亡1（抗PD-1）抗体单药疗法对r/r ENKTL患者来说是一种潜在有效的治疗方法。ORIENT-4试验表明，信迪利单抗（Sintilimab，抗PD-1抗体）对r/r ENKTL患者有效且耐受性良好。西达本胺（Chidamide）是一种新型口服选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），单药治疗r/r ENKTL有一定疗效。此外，越来越多的基础和临床证据表明，表观遗传学调控与抗PD-1抗体之间存在协同作用。在2020年ASH会议上，我们首次口头报告了SCENT方案治疗r/r ENKTL的初步结果，引起广泛关注。本次报告是该临床试验随访约40个月的数据更新。

 

 

这项单臂、多中心、Ib/II期临床试验招募对象为经天门冬酰胺酶为基础方案治疗失败的r/r ENKTL患者。该研究包括Ib期（剂量递增）试验和II期扩展试验。在Ib期递增试验部分，采用标准的“3+3”试验设计来确定西达本胺的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制毒性（DLT）和推荐的II期剂量（RP2D）。患者每周两次西达本胺以20、25、30 mg升级剂量口服和每3周一次信迪利单抗200 mg静脉注射。在II期扩展试验中，患者每3周接受一次SC方案治疗，共6个周期。获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者继续每3周接受SC方案治疗，最长1年，直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要研究终点是由研究者根据RECIL 2017标准评估的客观反应率（ORR）。次要研究终点包括反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。不良事件（AEs）根据国家癌症研究所共同术语标准（版本5.0）定义。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册（NCT 03820596）。

 

 

从2019年3月到2020年5月，共筛查了41名患者，最终成功入组37名患者。中位年龄48岁（20-72岁），26名（70.3%）患者为IV期，20名（54.1%）患者PINK-E评分≥3分，16名（43.2%）患者接受过≥2线先前的全身治疗。西达本胺的II期推荐剂量为30 mg每周两次。在36名可评估疗效患者中，ORR达58.3%，CR44.4%。中位起效时间为6.0周（5.0至12.4周）。截止到2023年7月28日。SC中位疗程数为6个（2至44）。整体中位随访时38.3个月（0.9至51.5个月），3年OS率为56%（图1 A），中位PFS为23.4个月（图1 B）。中位随访时间为44.9个月，21名仍存活。预计4年PFS率76%（图1 C）。CR+PR患者中位随访时间为43.4个月，预计的4年DOR为68%（图1 D）。26例（70.3%）患者报告了与治疗相关的AEs（TRAEs）。在2020年8月之后，未发现新的安全信号。最常见的（≥10%）TRAEs为中性粒细胞减少症（56.8%），血小板减少症（45.9%），转氨酶升高（29.7%），恶心（24.3%）。最常见的3级以上TRAEs为中性粒细胞减少症（16.2%）和血小板减少症（10.8%）。16名（43.2%）患者报告了免疫相关不良事件（irAEs），包括1例4级表皮脱落性皮炎；最常见的irAEs为1级甲状腺功能减退症和皮疹。只有1名（2.7%）患者因TEAEs永久中止治疗。未出现与研究药物相关的死亡病例。

 

 

信迪利单抗联合西达本胺在r/r ENKTL患者中显示出持久的治疗效果和可控的不良反应。表观遗传学调控可以与抗PD-1单抗发挥临床协同作用，从而增强在r/r ENKTL中的抗肿瘤活性。

 

 

黄慧强教授：非常高兴能接受肿瘤瞭望的ASH会议现场采访。三年后再次来参加ASH，感觉会议现场同样精彩，全球血液学各个亚专科领域的专家都云集到圣地亚哥，交流研究的最新进展和成果。免疫治疗是淋巴瘤领域，包括T细胞淋巴瘤治疗领域中一个非常重要的探索。PD-1单抗是目前淋巴瘤免疫治疗中效果显著的药物之一，同时PD-1单抗的安全性、性价比和可及性对国人都相对友好。

 

目前，FDA、NMPA以及CFDA批准的PD-1单抗适应症主要是单药用于复发难治霍奇金淋巴瘤，在其他包括纵膈大B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）类型中，PD-1单抗单药的疗效则较为有限。但从总体来讲，在其他亚型的淋巴瘤中（如结外NK/T细胞淋巴瘤），PD-1单抗单药的CR率较低，且缓解的维持时间（DOR）比较短，这是目前存在的主要问题。如何提高疗效是目前PD-1单抗单药在各种亚型淋巴瘤中应用的一个最主要的挑战。

 

在大量的前期基础研究中，表明联合其他不同机制的药物之后可产生协同作用。研究证实，PD-1单抗与化疗、放疗、靶向治疗、表观遗传调节剂等等联合可能产生协同增强疗效。挑战在于，提高疗效的同时，还需要保证安全性。

 

黄慧强教授：我们这项研究旨在探讨PD-1单抗联合西达本胺用于治疗复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤的疗效以及安全性。本次ASH会议我们汇报的是3年长期随访的最终结果。

 

由于在NK/T细胞淋巴瘤PD-L1的表达水平较高，因此PD-1单抗单药在结外NK/T细胞淋巴瘤中可以取得较好的疗效，但存在CR率低，疗效维持间短的挑战问题。因此，我们采取表观免疫学的概念将PD-1单抗联合HDAC抑制剂。

 

我们这项研究是PD-1单抗联合表观调控剂获得临床进展的成功案例。西达本胺与PD-1单抗联合产生协同作用机理，已有较多文章涉及，无需过多赘述。本项研究中，我们共筛选了37例患者，均为经过多线治疗后复发/进展的患者，本次ASH会议我们对这项研究的最终随访结果进行了报告：总体ORR高达58%，其中CR率接近45%。这对于多线治疗后复发难治的患者是非常好的疗效，尤其CR患者可以长期无病生存，中位PFS超过20个月，中位OS高达28个月，较传统治疗方案的生存时间延长了3-4倍。我们的研究是表观遗传学领域一个成功的探索。除了显著提高疗效外，安全性同样颇高，通过PET-CT、ctDNA和EBV-DNA监测，少数患者已高质量、无病生存超过3年，而且本研究结果也为其他实体肿瘤的治疗探索提供了一个非常好的借鉴。我们的肿瘤中心启动的多项实体瘤临床试验，采用PD-1单抗+西达本胺作为基石药物，联合其他靶向药，例如结肠癌等等，也得到了令人鼓舞的结果，值得期待。

 

今年，我们还看到韩国的同道King教授团队带来了一项非常好的临床研究：应用chemo-free方案PD-1联合CD38单抗治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤，也取得了很好的疗效。2021年我们曾经发表了CD38单抗单药治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的文章，我们当时在一项多中心的临床研究中发现，CD38单抗单药在结外NK/T细胞淋巴瘤能够获得一定的疗效，但是因为ORR和CR不高、毒性较明显，后续没有再进一步深入探索。我们知道，CD38是结外NK/T细胞淋巴瘤的一项预后不良因素，本次ASH会议上，韩国的这项临床研究共入组30多例结外NK/T细胞淋巴瘤患者，在CD38单抗基础上增加了PD-1单抗，总ORR达65%，CR率达44%，中位PFS达21个月，其疗效非常不错。同时安全性可控。

 

由于结外NK/T细胞淋巴瘤在西方非常少见，因此亚洲尤其中国的解决方案能够为西方研究者提供借鉴。本案在不合并噬血细胞综合征和无B症状的NKT患者中是首选的治疗选择。目前，我们已经将这一方案前移到一线初治结外NK/T细胞淋巴瘤患者中与P-Gemox方案序贯应用，也取得了不错的疗效，后续有机会再跟大家分享。

黄慧强教授：这个问题非常好，有很多人都提出过疑问：PD-1单抗和西达本胺都是血液病中比较常用的药物，为什么两者联合可以获得这么好的疗效？这有赖于多项研究结果已证实，这两种药物同时联合存在多种协同作用机制。例如西达本胺能够促进PD-L1上调，改善T细胞耗竭、抑制Treg细胞、并促进NK细胞活化等等。我们疗效高，有效维持时间相当长，总体相当安全，这样的长期随访结果完全是意料之外的。因此，表观免疫治疗领域非常值得我们继续关注和深入探讨。

 

黄慧强教授：我们的SCENT研究以及King教授团队的研究，帮助一部分患者解决了临床问题，即能够获得CR的患者，其生存均有大幅提升。而那些没有获得缓解（PR）和PD患者、继发噬血细胞综合征的患者以及有明显B症状的患者，他们的治疗还是相当棘手的。如果西达本胺和PD-1单抗无效，预后很差，我们目前还在尝试探索其他表观药物、米托蒽醌等等，我们中心、国内的其他中心以及亚洲的同道都在进行相关的研究工作。我们希望继续深入探索基础研究和临床应用，能够找到更多有效的方案，尤其是中国解决方案，从而改善复发难治NKT淋巴瘤的预后。