▌病例报告作者：张振庭 医生 天津医科大学肿瘤医院

▌病例点评专家：姚欣 教授 天津医科大学肿瘤医院

 

编者按：“三联疗法”（TMT）的保留膀胱策略在MIBC诊治实践的应用中越来越广泛，但仍有部分患者不适合顺铂化疗。近年来，免疫治疗加入MIBC新辅助治疗可获得不亚于甚至超过化疗的病理降期率，成为保留膀胱治疗的新选择。本期“百例挑益”中，天津医科大学肿瘤医院张振庭医生报告了一例MIBC老年患者的保膀胱诊治经过，该患者存在肾功能不全，经过特瑞普利单抗新辅助治疗、术后维持治疗成功实现保留膀胱。天津医科大学肿瘤医院姚欣教授对该病例进行点评。

 

病例报告专家简介

 

张振庭 医生

天津市肿瘤医院泌尿肿瘤科主治医师

医学硕士

中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会精准医学学组委员

天津市中西医结合前列腺癌联盟成员

中国人体健康促进会肿瘤个体化精准医疗专业委员会委员

天津泌尿外科学会修复学组委员

天津市肿瘤医院泌尿肿瘤科晚期前列腺癌管理专员

 

 

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是高侵袭性恶性肿瘤，根治性膀胱切除术（RC）仍是此类患者的标准治疗手段。天津医科大学肿瘤医院泌尿外科的回顾性数据显示，RC术后的淋巴结转移率高达10%~15%，且T2-T4期未行围术期治疗患者的5年生存率仅为43%。已有研究证实，术前新辅助化疗有助于增加pT0率（~38%），从而提高患者的5年OS率（~57%）[1]；而系统治疗进入免疫治疗时代以后，新辅助免疫治疗的pT0率也可达到30%~50%，超过50%的患者可降期为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）[2]。

 

对于接受新辅助治疗的患者，目前国内外指南仍推荐RC，但部分患者可考虑保留膀胱，包括不接受尿流改道/重建导致生活质量下降或不能耐受RC等。TURBt、化疗、放疗“三联疗法”（Trimodal Therapy，TMT）是临床广为接受的保留膀胱策略。加拿大MDBCC数据显示，TMT和RC的5年DSS率相似（76.7% vs 73.2%）[3]。近年来还提出了联合新辅助治疗（尤其是免疫治疗）、膀胱灌注治疗的“五联疗法”等保留膀胱策略。

 

随着治疗手段的增加，MIBC患者保留膀胱的成功率越来越高，前提是如何为患者提供个体化的综合治疗策略。“肿瘤整合诊治”理念旨在整合多学科优势，个性化地解决患者难题，达到延长患者生存、改善生活质量。

 

本文报告一例在该理念指导下的MIBC患者保留膀胱治疗的决策过程，并由此病例引发的思考。

 

患者为老年女性，74岁，主因“间断尿频、尿急、尿痛5年，膀胱癌电切术后1月余”就诊于我院。

 

患者（我院首次住院）1月余前因“间断尿频、尿急、尿痛，检查发现膀胱占位”于外院就诊。后于外院行TURBt术，术中因广基肿瘤无法电切切除，未完全切除肿瘤。术后病理经我院会诊提示膀胱尿路上皮癌，高级别，脉管内可见癌栓，侵及固有膜达固有肌层（Ki-67：70%+；P53：散在+；CK20：+；CK7：+）。

 

既往左乳癌术后1年余，目前定期随访情况稳定。高血压病史30余年，服药控制稳定，2型糖尿病病史30余年，予胰岛素治疗控制稳定。冠心病、不稳定心绞痛病史30余年，目前服药控制稳定。

 

身高：155cm，体重：80kg，BMI：33。PS评分1分。

 

辅助检查：我院CT示“膀胱肿瘤电切术后”膀胱内肿物，考虑膀胱癌，右肾盂及输尿管积水、扩张。CREA：100 umol/L，GFR：55.74 ml/min。

 

 

临床诊断：膀胱高级别浸润性尿路上皮癌（cT2NxMx）；高血压病3级（极高危）；2型糖尿病；冠心病，不稳定心绞痛；右肾盂积水

 

这是一例诊断明确的MIBC患者，根据病理情况需行根治性膀胱切除术；但患者为老年人，肥胖（BMI 33），内脏脂肪厚，手术难度大，术后并发症发生风险大；且患者肾功能差，无法耐受顺铂为基础的化疗；患者身体条件差，合并症多，术后合并症风险大；此外，患者本人保留膀胱意愿极其强烈。

 

根据NCCN指南，接受同步放化疗保留膀胱的患者，要求无中、重度肾积水、无大面积或多灶的原位癌、肿瘤＜6cm，可接受最大化减瘤TURBt手术。吉西他滨＋顺铂（GC）方案仍是目前临床最常用的新辅助化疗方案。我院的回顾数据显示，顺铂辅助化疗的5年生存率显著高于卡铂（69.2% vs 39.5%，P=0.002）。然而，临床中有不少患者的肾功能状态无法耐受顺铂毒性，免疫治疗为不适合顺铂的患者提供了新的选择。PURE-01研究显示，免疫治疗对各肾功能水平患者肾功能影响不大，各组肾功能改变未见明确统计学差别[4]。国内首个MIBC新辅助免疫治疗的RJBLC-I2N003研究显示，特瑞普利单抗可获得40%的pCR率和70%的ORR[5]。因此，本例患者拟采取特瑞普利单抗全身治疗，以降低肿瘤分期、减少肿瘤负荷，并联合最大程度TURBt和放射治疗的TMT保留膀胱策略。

 

患者在术前接受4个周期特瑞普利单抗（240mg q3w）新辅助治疗，并行最大程度TURBt。电切术中见膀胱右侧输尿管口周围及三角区至尿道内口广泛粘膜滤泡样隆起。电切范围包括右输尿管口周围、三角区的病变粘膜外2cm范围。同时行多点活检取病理。术中右侧输尿管口电切至深肌层，术后留置双J管1根，2个月后拔除。

 

术后病理：膀胱高级别尿路上皮癌，局灶浸润粘膜固有层；送检基底可见平滑肌组织未见癌累及。膀胱左侧壁、右侧壁、前壁、后壁活检未见明确肿瘤细胞。免疫组化：CD3（较多淋巴细胞+）；Ki-67（热区约40%+）；P63（部分+）；cyclinD1（个别细胞+）；CK5/6（灶性+）；HER-2（40%弱+）；SMA（+），CK20（+）；P53（散在+），GATA3（+）。

 

术后接受膀胱灌注化疗（吉西他滨1.8g，周方案8次＋月方案10次）＋膀胱区放疗（180 cGy＊25次），放疗后继续接受特瑞普利单抗（240mg q3w）免疫治疗维持1年。术后免疫维持治疗未见明确免疫治疗不良反应，肌酐水平稳定。

 

 

术后半年及1年膀胱镜随访未见异常。术后1年CT随访：“膀胱癌电切术后”膀胱充盈尚可，膀胱壁光滑平整未见明确占位性病变。双侧输尿管无积水扩张，双侧髂脉管区及腹股沟区未见明确肿大淋巴结。

 

针对该例患者的诊治经过，以及当前MIBC患者的保留膀胱研究进展，仍有以下需要未来临床研究回答的问题。

 

（1）单独免疫＋放疗的生存获益是否优于免疫＋放疗＋RC手术？尽管加拿大MDBCC数据显示，TMT和RC的5年DSS率相似（76.7% vs 73.2%）[3]，但美国NCBD的数据则显示，RC组的5年OS率放化疗组（40.4% vs 29.4%；P＜0.001）[6]。那么，若免疫疗法能够提高pT0率和pCR率，保留膀胱治疗是否能够达到与RC手术相当的生存获益，仍待进一步研究证实。

 

（2）新辅助免疫治疗是否会造成手术延迟？免疫单药新辅助通常给药2-4周期，免疫联合治疗则通常给药4周期，新辅助免疫治疗后的手术间隔在不同药物研究中可跨越1-8周，但不会拖延手术时机。

 

 

（3）哪些患者是术后免疫维持治疗的优势获益人群？尽管免疫治疗提高了pCR率，但仍有部分患者有残存疾病，具有较高的术后复发风险。新辅助免疫治疗后仍有13%~24%的淋巴结阳性率[2]，除了放疗巩固以外，免疫维持治疗也是解决淋巴结阳性等高复发风险的好办法。

 

 

（4）是否有新辅助治疗疗效预测的工具？近年来，有不少液态活检作为新辅助疗效预测工具的伴随诊断研究传递了积极信号。例如，今年ASCO-GU报道国内一项采用患者尿液肿瘤DNA（utDNA）检测微小残存疾病（MRD）的研究显示，根据RECIST 1.1标准，2例CR患者为MRD -，90%的PR和所有SD/PD患者为MRD +；根据病理评估结果，50%的CR患者为MRD-，所有非CR患者为MRD+[7]。

 

专家点评

 

病例点评专家简介

姚欣 教授

科主任，主任医师，教授

医学博士，美国Van Andel肾癌研究所博士后

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员；

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组副主任；

中华医学会泌尿外科分会委员；

中国医促会泌尿外科分会常委；

中国抗癌协会分子纳米专委会委员；

CSCO免疫治疗专委会委员；

CSCO肾癌专家委员会委员。

《中华泌尿外科杂志》、《中华内分泌外科》、《微创泌尿外科》、《肿瘤瞭望》等杂志编委， JCO泌尿专刊中文版副主编。

 

这是一例cT2期的MIBC老年患者，拒绝根治性膀胱切除术，且存在肾功能不全，不适合顺铂化疗。在“肿瘤整合诊治”理念的指导下，患者接受了特瑞普利单抗新辅助治疗、最大程度TURBt、放疗、膀胱灌注、特瑞普利单抗维持治疗等综合治疗以达到保留膀胱和长期生存的目的。该病例的诊治过程体现了以下临床价值。

 

一、通过“肿瘤整合诊治”的理念，可为患者提供个体化的综合诊治策略，尤其是对于保留膀胱治疗这种尚没有标准治疗方案的患者，“肿瘤整合诊治”可以弥补单学科劣势，以多学科诊治来解决患者难题。

 

二、免疫治疗有助于提高保留膀胱治疗的成功率，包括不适合顺铂的患者也可以应用免疫治疗。该病例经过特瑞普利单抗新辅助治疗后成功转化为pT0；放疗后特瑞普利单抗维持治疗过程的肾功能状态稳定，印证了该免疫治疗方案的高效、安全性。期待能有大样本的、长期随访研究，观察患者能够达到甚至超越膀胱根治性切除治疗患者的生存预后。

 

三、随着抗肿瘤药物全身治疗、局部治疗的进步，保留膀胱治疗的模式将会越来越丰富。这例患者采用了免疫治疗＋手术＋放疗＋灌注＋免疫维持的“五联疗法”。抗体偶联药物（ADC）、FGFR抑制剂等新型靶向治疗已经在晚期治疗中崭露头角；一些新型膀胱灌注治疗药物（如IL-15激动剂）在NMIBC表现了良好的疗效和安全性。未来，这些新型疗法能否进一步丰富保留膀胱治疗的选择，值得我们期待。

 

参考文献：

 

[1]Grossman HB， Natale RB， Tangen CM， et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1880]. N Engl J Med. 2003;349(9):859-866. doi:10.1056/NEJMoa022148

 

[2]Rey-Cárdenas M， Guerrero-Ramos F， Gómez de Lia?o Lista A， et al. Recent advances in neoadjuvant immunotherapy for urothelial bladder cancer: What to expect in the near future. Cancer Treat Rev. 2021;93:102142. doi:10.1016/j.ctrv.2020.102142

 

[3]Kulkarni GS， Hermanns T， Wei Y， et al. Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy Versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer Clinic. J Clin Oncol. 2017;35(20):2299-2305. doi:10.1200/JCO.2016.69.2327

 

[4]Trevisani F， Di Marco F， Raggi D， et al. Renal function outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer treated with neoadjuvant pembrolizumab and radical cystectomy in the PURE-01 study. Int J Cancer. 2021;149(1):186-190. doi:10.1002/ijc.33554

 

[5]Ruiyun Zhang， et al.Longitudinal personalized urinary tumor DNA analysis in muscle-invasive bladder cancer from the neoadjuvant immunotherapy trial RJBLC-I2N003. ASCO-GU 2022， abstract 552

 

[6]Kaushik D， Wang H， Michalek J， et al. Chemoradiation Vs Radical Cystectomy for Muscle-invasive Bladder Cancer: A Propensity Score-weighted Comparative Analysis Using the National Cancer Database. Urology. 2019;133:164-174. doi:10.1016/j.urology.2019.05.062

 

[7]Feng Xie， et al.Development and clinical application of PredicineBEACON next-generation minimal residual disease assay for genitourinary cancers.Journal of Clinical Oncology 40， no. 6_suppl (February 20， 2022) 539-539.