编者按：异基因造血细胞移植(Allo-HSCT)仍然是当前唯一可能治愈骨髓纤维化症(MF)的方法，尽管近几十年来取得了一定的进展，但MF患者的复发和非复发死亡率依然很高。基于既往的回顾性研究，MF复发率大约为15%~25%，而治疗策略也大相径庭，包括姑息治疗、过继免疫治疗及Allo-HSCT等。近期，EBMT慢性恶性肿瘤工作组(CMWP)围绕“异基因造血干细胞移植治疗MF的相关问题”进行了详细阐述，主要提出了MF植入失败、植入功能不良和复发的定义和管理策略，该文章发表于LEUKEMIA杂志上，为了更好地理解该共识的内容，《肿瘤瞭望》编译了该综述并且邀请了北京大学人民医院血液病研究所孙于谦教授对其进行深入的点评，现整理如下。

 

 

随着降低强度的预处理(RIC)方案的应用、老年受者及非匹配供者数量的增加，临床注册的数据显示，异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)应用于骨髓纤维化症(MF)临床治疗的患者数量正在不断提升。在Allo-HSCT的应用方面，根据EBMT-European LeukemiaNet(ELN)标准(2015年修订)建议，所有通过IPSS、DIPSS或DIPSS+积分系统定义为中危-2或高危、且年龄<70岁的MF患者，均应作为Allo-HSCT治疗的潜在对象。此外，对于年龄<65岁中危-1的MF患者而言，若存在难治性和输血依赖性贫血、外周血原始细胞&gt;2%或存在不良的细胞遗传学改变，则应考虑进行Allo-HSCT。

 

在Allo-HSCT治疗MF过程中，由于受体嵌合、分子疾病清除率、骨髓纤维化和脾肿大消退率差异大等诸多因素的动态变化，这使得MF复发的定义变得较为困难。最近，对国际上36个该领域有丰富经验的医学中心进行了调查，结果发现，各医学中心间在Allo-HSCT治疗前后的疾病评估和监测、受体嵌合、分子和细胞遗传学复发的定义和管理等方面存在显著的差异，因此移植界需要制定一项最佳的临床实践指南，侧重于阐述Allo-HSCT后复发的定义，并澄清植入失败(GF)、植入功能不良(PGF)和复发之间的区别。

 

 

?植入：Allo-HSCT植入一般是指中性粒细胞计数(ANC)连续3天超过0.5×10⁹/L，血小板恢复则是指不接受输血的情况下血小板计数连续7天超过20×10⁹/L；而在不输血情况下，血红蛋白(Hb)>80g/L也是完全植入标准的必要条件之一。

 

?移植后血细胞减少：MF患者在接受Allo-HSCT后可出现一系、两系或全血细胞减少，程度可分为轻、中及重度。与植入失败(GF)、植入功能不良(PGF)或复发相关的血细胞减少相比较，其他原因(药物毒性、维生素缺乏、病毒感染、GVHD、巨噬细胞激活综合征、激素紊乱)等引起的血细胞减少通常是短暂的。

 

?植入失败：植入失败(GF)可导致较高的发病率和死亡率，早期识别是关键。在最近的EBMT研究中，进展为GF的患者的5年生存率为14%。除了已知的供体、预处理和细胞剂量相关的导致Allo-HSCT植入失败(GF)风险因素之外，其他导致MF植入失败的风险因素还包括脾脏肿大，这是一种不良的骨髓”微环境“，可导致纤维化、慢性炎症、大量输血后的铁过载以及存在HLA抗体。值得注意的是，Keyzner等人发现，与HLA匹配的供体相比，使用HLA不匹配的供体进行Allo-HSCT的患者发生GF的风险更高(60%vs 13%，P=0.04)，而骨髓纤维化程度和脾肿大基线水平并不影响植入失败(GF)率。根据目前EBMT对GF的定义，可以将GF分为原发性GF和继发性GF，原发性GF是指造血干细胞输注28天后中性粒计数(ANC)仍<0.5×109/L、血红蛋白(HB)<80g/L及血小板计数(PLT)<20×109/L；继发性GF则是定义为ANC<0.5×109/L，发生于初次植入后，与复发、感染或药物毒性无关。

 

?植入功能不良：目前并没有被普遍接受的植入功能不良(PGF)定义，目前EBMT将PGF定义为:在供体嵌合&gt;5%的情况下，移植28天后出现两系或三系的血细胞减少且持续时间超过2周，但这一定义很难应用于临床实践中。Stasia和Klyuchnikov等人提出了一种新的PGF定义，即在且完全供体嵌合的情况下，至少两种造血干细胞系中存在轻或中度血细胞减少(ANC?1.5×109/L;血小板计数?30×109/L，Hb?85g/L)，并且持续2周以上。该定义要求无严重急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)、复发和药物或巨细胞病毒(CMV)再激活相关的骨髓抑制，危险因素包括宿主年龄、疾病相关特征(例如高危MF)、使用无血缘关系的供体、低CD34+细胞剂量等，由Hamburg工作组开展的一项研究，纳入了100例接受降低强度预处理(RIC)+Allo-HSCT治疗的MF患者，旨在探索PGF的发生率和危险因素，结果显示:PGF的累积发生率为17%，中位发病时间为49天；危险因素则包括年龄较大(尤其是男性)以及30天后出现持续的脾脏肿大。

 

 

在非移植环境中，MF患者的完全缓解(CR)是指：①在骨髓活检中原始细胞比例<5%，根据欧洲分级系统(目前的WHO纤维化评分)≤1级；②外周血计数标准达到血红蛋白(HB)≥100g/L、中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×10⁹/L及血小板≥100×10⁹/L；血涂片上未成熟髓细胞比例<2%(脾切除患者未成熟髓细胞<5%)。③临床症状缓解，脾或肝肋下未能触及，没有髓外造血的证据，详见下表1。

 

 

需要指出的是，上述的标准中存在一个潜在争议点：即纤维化评分减至≤1级，但纤维化消退的过程是动态和具有异质性的，仅发生于接受药物治疗的部分患者中，因此缓解持续时间(DOR)仍然不可预测。Allo-HSCT后复发的实用定义方法是进一步将其归类为以下：①仅分子学复发；②仅细胞遗传学复发(很少报道)；③仅分子学和细胞遗传学复发；④形态学及临床复发。

 

 

为了重新定义MF复发，移植后的两种形态学改变应重点考虑：①复发性疾病(骨髓增生形态学复发和纤维化程度增加，证实为骨髓正常化/纤维化消退)；②疾病进展或加速(骨髓增生异常、单核细胞增多或原始细胞增多)。既往证实，移植后复发的形态学标准要求骨髓纤维化特征消退，复发的标准包括：1)细胞增多(经过年龄调整)，M:E比值异常；2)MF典型的巨核细胞异常(多形性、深染性、云状核和巨核细胞簇)；3)网织蛋白/胶原纤维化程度增加。

 

移植后病情进展或加速的情况可分为以下几类：1)骨髓增生异常的证据；2)与MF相关的单核细胞增多症是持续性的，不能归因于其他原因；3)外周血/骨髓(PB/BM)中原始细胞增加；4)进展为急性髓系白血病。

 

 

由于微小残留病灶(MRD)清除的动力学是可变的，这使得分子学复发的定义变得复杂，我们认为，分子学复发是指MRD(在两个连续的外周血样本中至少间隔28天)在清除后再次出现。

 

 

高达45%的MF患者可检测到细胞遗传学异常，这取决于风险分层和检测技术，细胞遗传学复发是指在不符合形态学复发标准的患者中，通过G显带、FISH或SNP阵列分析可检测到先前的染色体异常。

 

 

混合嵌合(MC)在髓系恶性肿瘤中处于上升态势，这通常与复发风险的增加相关。最近的多项研究评估了混合嵌合(MC)对复发风险的影响，Srour等人开展了一项研究，报道了混合髓系嵌合(MMC)在早期复发预测中的价值，在本研究中显示，混合CD3嵌合与无复发生存(RFS)的改善和移植物抗宿主病(GVHD)的降低有关，而混合CD3嵌合与植入失败(GF)并没有相关性。

 

 

?形态学评估

 

Tamari等人总结了Allo-HSCT前后的骨髓特征比较结果：①在绝大多数患者中，MF相关的细胞增生通常在移植时或移植后不久便会消失；②与MF相关的巨核细胞异常(浓染、云状核及聚集)和M:E比值升高，其缓解情况不定；③骨髓纤维化消退情况存在较大差异性，在某些情况下需要超过一年(6~23个月)，微血管异常(如血管密度增加)的消退同样如此。

 

据研究报道，超过90%的患者在清髓性预处理(高强度)或减低强度预处理(RIC)+移植后12个月，网织蛋白的纤维化会完全消退。Kroger等人的一项研究纳入了57例原发性骨髓纤维化症(PMF)或MF转化的血小板增多症症/真红患者，旨在评估在移植后30天和100天时的纤维化消退程度，其结果发现：①在第100天时，超过50%的患者纤维化程度的级别并无变化或仅降低1级，而维持2~3级纤维化的MF患者具有更高的输血依赖；②尽管纤维化消退与供体嵌合程度相关，但纤维化消退率与MRD清除率并不一致，在移植后的第100天，纤维化消退(2~3级降低)与改善移植功能、降低复发率和良好的长期结局存在相关，基于第100天时的纤维化评分，MF 0~1级患者的5年OS为96%，MF 2~3级患者则为57%；③成功接受Allo-HSCT的患者，其骨髓纤维化通常在1年后完全消退。

 

?建议MF患者在Allo-HSCT后进行骨髓评估

 

获得基线水平的骨髓活检标本是必要的，以便与Allo-HSCT后的样本进行比较。活检的频率通常取决于医生和患者，但我们建议至少在移植后第100天和1年时进行活检，如果可行，在第24和36个月时增加骨髓活检，这将有助于了解骨髓纤维化反应的动力学，并有助于评估晚期复发。骨髓评估的重点内容包括：①细胞类型的评估；②髓系：红细胞比例；③巨核细胞的形态；④对移植和再生的总体评价。

 

在网状蛋白和胶原纤维化的评估方面，推荐应用戈莫理氏染色法和Masson三色染色法来评价网织蛋白纤维化和胶原纤维化。纤维化分级应采用WHO纤维化评分或欧洲共识评分系统，骨髓发育异常的评估及原始细胞的估测应通过免疫组化(IHC)来进行(至少检测CD34/CD117，情况允许可进一步增加TdT、HLA-DR、CD56和CD123检测)，单核细胞则可通过CD14(推荐)或CD68进行评估。此外，红系标记物(一种或多种CD71/e-钙粘蛋白/糖蛋白A/α-hb)、髓系标记物(髓过氧化物酶±CD15)、巨核细胞标记物(CD61/CD42b)、单核/巨噬细胞标记物(CD68/CD14)和母细胞/干细胞标记物(至少包括CD34和CD117，最佳的标记物还包括TdT、HLA-DR、CD56和CD123)。

 

?MF驱动基因突变的检测

 

对外周血DNA进行“驱动基因突变”(JAK2/MPL/CALR)筛查，能在80~90%的MF患者中检测到基因突变，建议以JAK2 V617F作为诊断性检测项目，检出限为1~3%。虽然目前对CALR外显子9和MPL外显子10突变的诊断检测极限并没有一致的标准，但建议检测灵敏度至少为5%，诊断时低水平CALR或MPL突变被认为是不常见的，此外，所有MF患者均能检测出一个以上的MPN驱动基因阳性。无论是驱动基因突变检测、MRD分析或高通量测序(NGS)，理想情况下都应在ISO 15189认可的实验室中进行。

 

?在MF诊断或Allo-HSCT之前利用高通量基因测序(NGS)进行检测

 

尽管大多数研究显示，MF患者携带体细胞突变的数量有限，但对比数据表明其对于患者的复发具有重要影响。例如，在一些研究中观察到ASXL1基因突变的原发性骨髓纤维化症(PMF)在Allo-HSCT后复发的风险相对更高，不过也有某些研究中并未发现ASXL1突变与复发率高相关。此外，Fred Hutchinson工作组的研究显示，除JAK2或CALR外，≥3基因突变的MF患者出现复发的风险更高，独立于DIPSS-plus危险分层。

 

在“三阴性”(JAK2/CALR/MPL阴性)的MF患者中，高通量基因测序(NGS)有助于识别基因克隆标志，因此我们建议Allo-HSCT后的MF患者进行NGS筛查，其筛查的对象则以MIPPS70+v2积分系统中的基因组为主，包括ASXL1，SRSF2，EZH2，IDH1，IDH2，U2AF1Q157(和CALR状态)，尽管我们认为更广泛的基因组分析提供了额外的预后价值，但目前缺乏临床数据来确定适当的检出限值(LOD)，大多数实验室使用5%的LOD，但这需要每个实验室进行验证。

 

?JAK2/CALR/MPL的MRD监测

 

移植前检测JAK2/CALR/MPL突变有助于评估“分子学复发”，既往积累的数据也支持MRD监测在接受Allo-HSCT治疗的MF患者中具有预后评估价值，例如在一项研究中纳入30例接受Allo-HSCT治疗的MF患者，结果表明，在移植后第28天检测到JAK2 V617F等位基因负担&gt;1%与较高的复发风险和较差的总体预后相关。Shah等人提出，在移植后180天内，如果检测到JAK2 V617等位基因负荷&gt;0.05%，则考虑是MF患者复发风险的最佳截断值。Hamburg工作组开展的一项目前最大型研究，纳入了136例接受降低强度预处理(RIC)+Allo-HSCT的MF患者，结果发现：①在移植后，不同基因突变的MRD清除率不尽相同，在移植后第100天，CALR清除率达到92%，要高于JAK2 V617F的67%和MPL的75%，但CALR基因的MRD检测灵敏度为0.02~1%，敏感性要低于JAK2或MPL的0.01%；②在移植后第100天或第180天检测到MRD阳性的患者，其5年内临床复发的风险显著更高(分别为62%vs 10%，P<0.001和70%vs 10%，P<0.001)，这说明了MRD监测的预后价值；③多因素分析显示，移植后180天时MRD阳性(HR=8.36，95%CI:2.76~25.30，P<0.001)是随后复发的显著危险因素，强调了MRD监测的重要性。

 

?MF伴细胞减少症的鉴别诊断

 

考虑到骨髓纤维化和脾肿大的不同消退率，以及MRD清除和完全供体嵌合的个体动态存在差异，因此Allo-HSCT前6个月内的复发定义是具有挑战性的。骨髓增生患者移植后复发的诊断相对容易，而细胞减少患者的诊断则困难得多。在临床上需进行全面的实验室检查和其他检查，以排除移植后出现血细胞减少的其他原因。下图(图1）提供了评估MF患者移植后细胞减少的鉴别方法。

 

图1：MF患者移植后出现血细胞减少的鉴别诊断流程

 

在Allo-HSCT后，区分MF患者是植入失败(GF)、移植后功能不良(PGF)还是出现了复发，这是至关重要的，因为其预后影响和治疗策略不同。通常，临床医生综合使用多种临床表现进行鉴别，例如，根据脾肿大消退失败或再次出现、血细胞计数/血涂片的变化、分子学和细胞遗传学改变、嵌合性等结果来判断MF患者是否出现复发。截止目前，还没有统一的评分系统可以准确预测复发的风险。在下表中，总结了GF、PGF和复发的特征表现。使用这些标准可以提高各中心报告的准确性和一致性并指导干预措施。

 

 

?植入失败

 

应对植入失败(GF)风险的管理策略包括：1)减少脾肿大的治疗(JAK抑制剂)；2)选择巨细胞病毒(CMV)血清阴性的供体；3)在HLA半相合或HLA不匹配的Allo-HSCT中，评估供体特异性的抗体、基于患者分层调节预处理方案的强度和T细胞清除的方法。

 

?植入功能不良

 

正如上述Hamburg工作组的队列研究，与没有PGF的患者比较，PGF患者在3年后具有相似的生存结局，这很可能是进行了CD34+纯化细胞输注。此外，在移植前应用JAK抑制剂是否会影响PGF的发生率尚不清楚。Klyuchnikov等人的一项研究报道了32例PGF患者经CD34+细胞纯化输注治疗后的结果，其中14例患者有MF，Allo-HSCT和CD34+SCB治疗之间的中位间隔时间为5个月，中位CD34+细胞剂量为3.4×106/kg，结果显示：①有81%患者观察到血液学改善，II~IV级急性GVHD累积发生率为17%，慢性GVHD累积发生率为26%，②无足够证据表明，常规使用血小板生成素激动剂或间充质干细胞输注治疗PGF具有明显获益。

 

?移植后复发

 

供者淋巴细胞输注(DLI)

 

早在20多年前，首次有研究强调了DLI在移植后复发中的潜在疗效，其潜在用途体现在预防性DLI、抢先应用DLI和挽救性DLI

 

截止目前，尚无证据支持在Allo-HSCT的MF患者中常规使用预防性DLI。

 

MRD阳性的患者，可首先考虑抢先DLI治疗。如上所述，持续性MRD、混合性嵌合和分子学复发是抢先DLI治疗的最常见适应症。在血液学或临床复发后，抢先DLI治疗被证明比挽救性治疗更有效。例如，Kroger等人报道了17例接受DLI的MF患者(allo-HSCT后)，其中8例患者通过MRD检测到JAK2 V617F突变，然后进行抢先DLI治疗，另外有9例患者接受挽救性DLI治疗。

 

结果显示：整体的完全缓解率(CR)为68%，其中抢先DLI治疗的患者CR为100%，显著高于挽救性DLI患者的44%(P=0.04)。

 

抢先DLI治疗的优先级别要高于挽救性DLI治疗，与抢先DLI相比较，挽救性DLI的反应率相对较低。

 

DLI的剂量取决于供体类型和HLA匹配程度。此外，若GVHD分级未超过1级以上，且未观察到显著反应的情况下，后续可每6~8周给予DLI治疗。

 

不同的移植中心在进行DLI的时机存在显著的差异，一些中心最早在移植后第30天时应用DLI治疗(若持续MRD阳性)，正如EBMT手册中所述，对于接受Allo-HSCT的MF患者，其进行DLI的时机和给药时间表并无精确的建议。

 

如果在移植后第100~180天之间检测到MRD阳性或供体的髓系嵌合性下降，这通常提示在无GVHD的情况下，如有必要可放弃免疫抑制治疗，而增加DLI的剂量，常规做法是每8~12周给予DLI，直到达到研究终点。

 

到目前为止，还没有证据支持应用低甲基化药物、JAK抑制剂、干扰素或强化化疗方法联合DLI能够获益，这种联合治疗目前仍然是实验性的，尚需要在临床试验中进一步评估。

 

若患者对增加剂量方案或挽救性DLI均无反应且复发，则应考虑患者是否适合进行第二次Allo-HSCT，但这通常只适合年轻和体能状况更好的患者。

 

 

迄今，尚无证据支持在新出现或已确定的复发性MF患者中应用JAK抑制剂，Hamburg工作组报道了10例接受Allo-HSCT的MF患者，均接受鲁可替尼治疗，中位剂量为10mg(每日2次)，但结果所有患者均有疾病进展。在这种情况下需要进一步的评估，特别是联合DLI治疗，因此我们并不建议常规使用JAK抑制剂，但在合适的个体中，复发后可应用JAK抑制剂来控制脾肿大和MF相关症状，并可能作为第二次Allo-HSCT的“桥接”。

 

 

相关文献表明，第二次Allo-HSCT对于MF的作用并不明显，大多数患者并不适合，患者自身选择比较重要。第二次Allo-HSCT的主要指征是复发性疾病，对DLI并无治疗反应，或者患者为原发性/继发性植入失败(GF)。此外，在持续性植入功能不良(PGF)的情况下，可选择的治疗方法包括：CD34+细胞纯化输注(CD34+SCB)或第二次Allo-HSCT。

 

CMWP最近报道了216例接受第二次Allo-HSCT治疗的MF患者，结果显示：3年OS预估为42%(95%CI:34-49)，中位OS为23个月；3年RFS估计为39%(95%CI:31-48)。汉堡工作组报告了应用第二次Allo-HSCT治疗MF患者，采用treosulphan为基础的预处理方案+氟达拉滨和ATG进行治疗，结果显示：①除1例患者外，所有患者均及时植入，完全供体嵌合率令人满意;②在移植后第100天时，TRM为16%；5年无病生存率和OS分别为45%和47%。

 

 

MF的新复发定义仍未得到验证，并不能涵盖所有可能的临床情况。毫无疑问，既往过分简化了Allo-HSCT后血细胞计数、骨髓形态、疾病克隆和供体-受体嵌合之间的动态关系。因此，该领域显然需要制定不同类型的Allo-HSCT复发后的实际性经验定义，该指南可能为临床研究中提供基础，从而在临床实践中做出更明智的决定。

 

 

孙于谦教授：骨髓纤维化症(MF)是一类异质性很高的克隆性骨髓增殖性疾病，其主要特点表现为炎症、骨髓纤维化及向白血病转化，中位生存期约为5~7年。在治疗方面，尽管近年来对MF驱动基因的理解加深，JAK抑制剂开始应用于MF的临床治疗，且在改善症状方面取得了较大进展，但目前为止，异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)仍是唯一可能治愈MF的治疗手段。事实上，欧美及我国登记组的数据均显示，Allo-HSCT应用于MF临床治疗的患者例数正呈现出显著的增长趋势，这得益于预处理方案的改进(尤其是降低强度的预处理)，此外还与支持治疗、感染处理及GVHD应对策略的改善等因素密切相关。

 

Allo-HSCT治疗骨髓纤维化症的总体疗效约为50%~70%，少数研究报道，长期生存率可达到90%左右，但即便如此，Allo-HSCT应用于MF治疗时仍面临着诸多问题与挑战，例如植入失败(GF)、植入功能不良(PGF)及复发，这些问题的发生可能与MF本身的特点相关(髓外造血及器官功能异常)。因此，为了进一步规范化Allo-HSCT在MF中的临床应用和实现移植治疗的同质性，欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)特制定了该专家共识，针对骨髓纤维化症(MF)患者在接受Allo-HSCT治疗后出现的上述三大方面问题(植入失败/植入功能不良/复发)进行了相关定义及管理策略的推荐，非常值得我们学习。

 

首先，在植入失败(GF)方面，该共识提到了植入失败的主要危险因素包括了HLA配型不相合、骨髓纤维化处于进展期、巨脾等，发生率大约为10%~20%，一旦发生植入失败(PGF)，则患者的预后非常差，若不经过积极处理，5年生存率仅为14%左右。在植入失败(GF)的管理策略方面，该共识主要推荐进行二次移植，对于植入失败的MF患者具有较为不错的疗效，有部分研究表明进行二次移植能使此类患者的长期生存率达到60%~70%。

 

其次，在植入功能不良(PGF)方面，既往传统的PGF定义是指：移植28天后出现两系或三系的血细胞减少且持续时间超过2周，且伴有完全供者嵌合状态。而本次共识提出的PGF定义则认为供体嵌合&gt;5%即可，无需完全嵌合；此外对于中性粒细胞减少的界定值为ANC?1.5×109/L；血小板计数减少的界定值则为?30×109/L。事实上，植入功能不良(PGF)在骨髓纤维化症中较为常见，发生率可达到15%~17%，其可能与移植前巨脾、输注CD34+细胞数量低等因素存在相关。在PGF的管理策略方面，可行的措施推荐了CD34+细胞纯化输注，根据以往的研究，对于急性白血病患者的PGF而言，CD34+细胞纯化输注能达到80%左右的有效率，但目前，MF领域的该方面研究数据较少，其中有一项研究报道了32例MF患者出现植入功能不良后，应用CD34+细胞纯化输注的有效率达到了70%~80%，该共识将其作为PGF的首选治疗推荐，若效果不佳可选择二次移植。

 

最后，在移植后复发方面，该共识对于MF患者移植后复发进行了相关的定义，这与非移植状态下存在诸多差异，原因在于MF患者接受移植后，无论在形态学、骨髓纤维化缓解或脾脏肿大缓解等方面，均处于缓慢动力状态，很多MF患者的骨髓纤维化需在移植后1年后尚可消失；脾脏肿大症状则一般在移植后3~6个月才能恢复至正常水平，因此界定移植后复发需更为谨慎，该共识推荐我们参照上述鉴别流程图(图1)进行判断，若为混合嵌合或完全受者，且出现骨髓纤维化程度的重新进展，则应考虑为移植后复发。在复发的管理策略方面，该共识推荐应进行微小残留病(MRD)监测，尤其对于具有三种驱动基因(JAK2/CALR/MPL)的患者。在干预措施方面，该共识推荐了供者淋巴细胞输注(DLI)和二次移植，而JAK抑制剂对于移植后复发的疗效证据不足，并未作为明确的推荐。

 

 

孙于谦教授

 

北京大学人民医院

 

第十一届中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员兼秘书

 

第十届中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

 

北京医师协会血液科医师分会总干事

 

北京市医学会血液学分会青年委员会委员

 

中国老年医学学会血液学分会移植感染专业组委员

 

中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员

 

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）高级访问学者

 

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）全球青年大使