编者按：第18届St.Gallen国际乳腺癌大会（SG-BCC 2023）于当地时间2023年3月15～18日在“世界音乐之都”维也纳举行。来自全球各地的乳腺癌专家在本次大会上讨论最前沿、最具争议的早期乳腺癌诊治话题，形成每两年一更新的St.Gallen早期乳腺癌国际专家共识。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对话德国慕尼黑大学Nadia Harbeck教授，就基因低危/临床高危（ER+/HER2-）患者是否需要化疗的话题进行了深入讨论。

 

关于基因低危/临床高危，限定为0~3个淋巴结受累（编者注：MINDACT研究采用的是21基因Oncotype DX检测，入组患者包括0~3枚淋巴结阳性患者）的luminal型乳腺癌患者是否化疗的辩论，我的回答绝对是否定的。

 

首先，很多数据表明，基因低危患者对化疗反应不佳。

 

其次，我认为对于此类人群，目前的数据主要支持年轻患者进行化疗治疗。德国ADAPT研究结果公布后，我们就有了另一种解决方案，因为我们不仅进行Oncotype检测，同时还检测了内分泌敏感性（编者注：治疗后Ki-67≤10%为内分泌敏感，RS 0-11和RS 12-25且内分泌敏感患者则仅接受ET而不接受化疗）。如果在手术前给予4周的内分泌治疗，那么患者内分泌治疗后可获得良好缓解。ADAPT试验结果表明，5年无远处转移生存率（DDFS）为97%。因此，没有理由让这些女性接受化疗。

 

那么，对于肿瘤更大或者有更多淋巴结受累的基因低危患者，是否可以在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂？例如，我们目前正在ADAPT试验中评估CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法对比CDK4/6抑制剂联合化疗的疗效。也许在下次St.Gallen会议上，我可以告诉你这项研究的部分数据及结果。

 

对于基因低危/临床高危的患者，我们可尝试通过21基因或者70基因（MammaPrint）等基因检测工具筛出确实需要化疗的人群。对于临床高危患者，如果基因组检测结果为低危，是否需要化疗？Harbeck教授给出的答案是绝对否定的，我相信这也主要基于一些循证医学证据。首先，我想强调的是，不同的基因检测工具（如7、12、21、70基因）有差异，所定义的“基因高危/低危”可能存在预后/风险差异，每个临床试验的入组标准也不尽相同。所以我们在临床决策时还是要基于不同基因检测的循证医学证据，而不能将所有基因检测高危/低危的患者笼统地概况为基因高危/低危。

 

△ADAPT、ADAPTcycle、TAILORx、MINDACT研究设计

 

例如以MINDACT为代表的临床研究结果表明，临床高危/70基因低危的患者化疗获益并不显著（95.9%vs 94.4%，校正后HR=0.78，95%CI：0.50-1.21，P=0.27）。Harbeck教授首先介绍的这部分患者是符合MINDACT研究定义（0~3枚淋巴结）的，尤其是年轻（≤50岁）的临床高危/70基因低危患者有化疗获益（9年DMFS提高5%）。因此，准确地说法应该是临床高危/70基因低危的豁免化疗主要体现在＞50岁的中老年人群中，这是基于MINDACT研究得到的结果。那么21基因低危患者能不能豁免化疗？实际上，TAILORs研究入组患者临床相对低危（淋巴结阴性）；所以Harbeck教授也进一步介绍了他们所开展的ADAPT研究，对临床高危患者采用21基因进行分层治疗，先进行新辅助测试，基因低危（RS 0-11）和基因中危（RS 12-25）且内分泌敏感（新辅助后Ki-67＜10%）的患者可能仅用内分泌治疗便有较大获益，即在内分泌治疗基础上联合化疗并不能进一步增加患者的无远处疾病生存。但是我们在淋巴结的亚组分析中可以看到，淋巴结阳性患者的5年DDFS还是偏低的（92.7%），尤其是3枚阳性患者5年DDFS仅为75.9%，说明1-3枚淋巴结阳性的临床高危患者可还是需要强化治疗（选择化疗还是CDK4/6i），这次St.Gallen投票中多数（77.27%）专家还是支持MonarchE方案（CDK4/6i）不用考虑Ki-67。我认为ADAPT研究提供了非常好的想法，也是未来的重要趋势。在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂从而避免化疗，满足了临床高危且内分泌治疗敏感患者降低疾病风险的需求，对于她所提到的ADAPT研究对CDK4/6i的探讨，我也非常期待。

 

△ADAPT研究不同亚组患者的5年DDFS

 

另一方面，除了基因检测、Ki-67以外，液体活检是否也能够帮助我们进行化疗人群的筛选？ISPY-2研究提示基线ctDNA以及新辅助治疗的ctDNA转阴与更好的治疗结局相关。但目前还没有在乳腺癌RCT研究中采用ctDNA来指导化疗降阶梯；而结肠癌领域已经有此类研究。

 

总而言之，是否能够通过内分泌敏感性测试找到特定的内分泌治疗获益人群从而豁免化疗，是未来值得探索的方向。在日常工作中，我们经常会遇到类似的临床高危患者，但目前基于基因簇的风险检测工具并不多，比较认可的商业化工具仅有MammaPrint落地国内。Harbeck教授提到的几项临床研究，给我们的临床工作带来了一些启示。临床高危/70基因低危的≥50岁患者是化疗豁免人群；接受21基因检测的临床高危患者可以结合内分泌敏感性（Ki-67）来决定是否联合化疗，淋巴结阳性患者可能需要强化治疗。我们非常期待ADAPT以及其他更多研究数据的公布，为临床高危/基因低危人群的确立以及豁免化疗提供更多证据。但我更期待在这部分患者中能够通过某种工具或算法寻找出亚组人群（包括基于分子分型、亚分子分型的亚组），发现基因低危人群中仍有需要化疗的患者，这样我们可以更为清楚地阐述这个问题，也会有更大的临床实践指导意义。

 

SGBCC现场（摄影：枫叶）