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前腺解泌丨博采众长 个体决策——瞿旻教授解读以NHT为基础的mHSPC治疗新格局

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/8/29 14:19:50  浏览量:2768

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近年来,众多新型内分泌治疗(NHT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)的方案,用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)显示了积极的生存获益,并被国内外权威治疗推荐。增加NHT的可及性成为提高mHSPC乃至整体前列腺癌患者生存率的另一个关键。令人欣喜的是,近期中国NMPA批准恩扎卢胺在国内的mHSPC相关适应症,将为我国mHSPC前列腺癌患者增加新的抗癌利器。《肿瘤瞭望》特邀海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)瞿旻教授介绍以NHT为基础的mHSPC治疗新格局,并展望未来的临床研究和实践方向。

编者按:近年来,众多新型内分泌治疗(NHT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)的方案,用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)显示了积极的生存获益,并被国内外权威治疗推荐。增加NHT的可及性成为提高mHSPC乃至整体前列腺癌患者生存率的另一个关键。令人欣喜的是,近期中国NMPA批准恩扎卢胺在国内的mHSPC相关适应症,将为我国mHSPC前列腺癌患者增加新的抗癌利器。《肿瘤瞭望》特邀海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)瞿旻教授介绍以NHT为基础的mHSPC治疗新格局,并展望未来的临床研究和实践方向。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”
 
瞿旻教授:“随着研究探索和临床实践的深入,我们发现晚期前列腺癌患者的治疗获益仍然较大的提升空间。一方面是要强调更加个体化的治疗决策,针对不同疾病分期、肿瘤负荷的前列腺癌患者采取更加针对性的治疗方案;另一方面是要进一步丰富临床治疗药物的选择,恩扎卢胺此类新型内分泌治疗药物在国内新增mHSPC适应症批准,将有助于我们打好不同联合治疗的组合拳,为患者带来更多的治疗获益。”
 
01
《肿瘤瞭望》:针对mHSPC,目前临床上主要有哪些治疗策略?您如何看待NHT在mHSPC治疗选择中的地位?

瞿旻教授:针对转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗,近十年来,国内外已经批准了非常多的新型药物以及联合治疗方案,目前临床中较为常用的治疗方案有以下三大类。
 
首先是新型内分泌治疗(NHT)联合雄激素剥夺治疗(ADT),已经成为mHSPC的标准治疗方案,国内已经有多种NHT方案获批mHSPC适应症,涵盖高瘤负荷、低瘤负荷患者的应用。LATITUDE、ARCHES、ARCHES、TITAN等众多3期研究均证实了NHT+ADT相较于ADT的总生存期(OS)获益。
 
第二大类治疗是在ADT基础上联合化疗,这也是较早前临床经常使用的治疗方案,代表性的国际3期临床试验有CHAARTED、STAMPEDE等研究,均证实了ADT+化疗的生存获益,但主要获益于高瘤负荷人群,低瘤负荷和M0期患者并无OS获益;而且化疗往往的应用往往受限于毒副作用较大,不适合长期维持治疗。因此临床实践中,ADT+化疗主要用于高瘤负荷的患者,以及一些患者在NHT不可及的情况下会选择ADT+化疗。
 
第三大类是ADT联合局部治疗,这也是较早前经常应用的治疗手段,最近几年又重新成为临床讨论的热点,主要针对一些低瘤负荷或者某些临床试验所定义的寡转移患者,在原发灶手术切除或近距离放疗等局部治疗基础上联合ADT,已有回顾性研究或2期试验显示可以改善患者的无进展生存期(PFS)改善;此外,对于一些身体状况较差的老年患者,也可选择电切、冷冻、海扶刀等局灶性治疗ADT,也可达到减瘤目的。
 
对于NHT在mHSPC中的治疗地位,无论是临床试验还是临床实践,NHT+ADT已经成为mHSPC的标准治疗乃至基础治疗。在此基础上,近年来NHT+ADT联合放化疗的“三联”或“四联”方案的研究也有所突破,比如ARASENS、PEACE-1等研究已取得积极结果。无论是NHT+ADT,还是在NHT+ADT进一步联合其他治疗,这些联合治疗方案均已被写入国内外的临床诊疗指南中,成为mHSPC患者的治疗选择和推荐。
 
02
《肿瘤瞭望》:“ADT+NHT”已经成为mHSPC治疗的基础方案。目前国内可以选择的方案有哪些?不同NHT方案应该如何进行选择?

瞿旻教授:我们知道可用于mHSPC的新型内分泌治疗药物选择非常多,应该如何进行优化选择成为困扰临床医生的问题之一,目前尚缺乏头对头比较的研究证据,我们无法知道哪些药物可作为首选推荐。国内可及的NHT方案包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺。这些药物均已积累确切的循证医学证据,能够带来显著的生存获益。大多数方案可覆盖低瘤负荷、高瘤负荷患者,其中瑞维鲁胺获批适应症为高瘤负荷患者。由于前列腺癌常见于老年男性,可合并存在复杂的基础疾病,包括高血压、糖尿病、高血脂、肝肾功能不全等基础疾病,因此,在前列腺癌的临床用药时需充分考虑不同NHT的药物特征及可能存在的药物相互作用(DDI)。
 
阿比特龙在抑制CYP17、降低雄激素合成的同时,也可使糖皮质激素皮质醇的合成降低,引起肾上腺皮质激素(ACTH)水平上调,从而导致肥胖、高血压、高血糖、低血钾、体液潴留等症状,而联合泼尼松的长期治疗也会导致这些激素相关症状。因此,对于有基础疾病的老年人需谨慎使用并做好监测;此外,重度肝功能损害(Child-Pugh B级)患者需调整剂量,严重肝功能损伤(Child-Pugh C级)患者禁用
 
阿帕他胺较为常见的不良事件是皮疹,TITAN研究中的发生率为27.1%,3级皮疹的发生率为6.3%;亚洲人群的皮疹发生率更高,日本的PCR1008研究显示皮疹发生率高达51.5%。临床实践中,皮疹的中位发生时间约为阿帕他胺用药后2~3个月;大多数皮疹可缓解,部分严重皮疹如剥脱性皮疹的患者需停药和皮肤科干预。在药物相互作用方面,阿帕他胺可导致降脂药瑞舒伐他汀(为BCRP/OATP1B1底物)的血浆浓度降低,老年高血脂用药的患者需注意此类DDI。
 
瑞维鲁胺除了有疼痛、外周水肿、疲乏等二代AR常见的不良事件以外,在CHART研究中,最常见的不良事件是体重增加(42%)、高血脂(42%)和肝脏毒性(35%),其中≥3级的肝脏毒不良事件发生率为4.3%。因此,在治疗前后应评估和监测肝功能、血脂。瑞维鲁胺也是强效酶诱导剂,可以和部分降脂药(如BCRP底物类药品:瑞舒伐他汀;OATP1B1/OATP1B3底物类药品:普伐他汀)、降糖药(如OATP1B1/OATP1B3底物类药品:瑞格列奈、格列苯脲;MATEI/MATE2-K底物类药品:二甲双胍)发生DDI。
 
达罗他胺、恩扎卢胺以盗汗、疲劳等不良事件常见,极少发生严重的抗雄激素综合征等不良反应。临床中,疲劳往往随着治疗延长而趋于平稳,大多数可控,可以在患者管理时适当给予患者合理的预期,帮助其增加对不良反应认知和预判;而且通过更改用药时间、积极锻炼,也能有效改善疲乏;此外,达罗他胺需根据肾功能、肝功能调整剂量,而恩扎卢胺无需根据肝肾功能调整剂量,但需注意与CYP3A4代谢的他汀类药物(如阿托伐他汀、辛伐他汀)有DDI。
 
03
《肿瘤瞭望》:基于China ARCHES研究,恩扎卢胺已经于近期获得中国适应症批准。您认为该治疗方案主要有哪些治疗优势?

瞿旻教授:China ARCHES研究是恩扎卢胺国内获批mHSPC的重要基础。我们知道ARCHES研究早在2019年ASCO-GU、EAU等国际性会议上就已经被报道,同年底获得美国FDA批准mHSPC适应症。国内最近几年才开展了相应的China ARCHES研究,同样获得积极结果,并于近期获得中国NMPA批准mHSPC适应症。实际上,恩扎卢胺是目前国际上适应症覆盖人群最为广泛的NHT之一,生化复发高危患者、nmCRPC、mHSPC、mCRPC等不同疾病阶段的患者。其中,mHSPC适应证的循证医学证据也是非常丰富,除了ARCHES、China ARCHES研究以外,还要更早前开展的ENZAMET研究,这些研究都证实了在ADT基础上联合恩扎卢胺的治疗获益。因此,我认为恩扎卢胺的第一个优势是循证医学证据非常丰富。
 
恩扎卢胺的第二个优势是疗效和安全性良好,China ARCHES研究达到了主要终点,恩扎卢胺可以显著延缓中国mHSPC患者的至PSA进展时间(TTPP),HR低至0.130(P<0.0001);次要终点影像学无进展生存期(rPFS)也有显著获益(rPFS:NR vs 19.4个月,P<0.001),HR仅为0.33,获益程度相较于全球人群(HR 0.39)更大;此外,恩扎卢胺在延缓去势抵抗时间(TTCR:NR vs 8.3个月,HR 0.172,P<0.001)、提高PSA缓解率(PSA降低至不可检测水平的比例:76.3%vs 22.8%)等方面也有显著优势。在不良事件方面,恩扎卢胺的3-4级TEAE(52.1%vs 39.0%),严重TEAE(35.3%vs 20.3%)、减剂量TEAE(5.0%vs 3.4%)、治疗中断TEAE(16.0%vs 8.5%)、停药TEAE(5.0%vs 3.4%)与ADT组大致相当,显示了良好的治疗安全性和耐受性。
 
随着中国NMPA批准恩扎卢胺的mHSPC适应证,其在国内的适应证已经包括nmCRPC、mHSPC、mCRPC,将为我国前列腺癌患者的全程管理提供高效、安全性的新型内分泌治疗手段,造福更多中国前列腺癌患者。
 
04
《肿瘤瞭望》:“ADT+NHT”的升级加法治疗仍在探讨中,您如何看待更加强效的三联、四联疗法的应用价值?

瞿旻教授:近年来,越来越强调强化治疗,甚至在偏早期的高危患者,在其身体状态比较好的情况下,更加能够耐受强化治疗。需要注意的是,强化治疗并非“盲目强化”,也需要进行个体化的人群选择。“ADT+NHT”已经成为mHSPC全身治疗的基础方案,有不少更多的联合治疗是在此基础上进行强化的,包括ARASENS研究的“NHT+ADT+化疗”,以及PEACE-1研究的“NHT+ADT+放化疗”。首先需要注意的是,强化治疗伴随一定的毒副作用增加,例如ARASENS研究中,达罗他胺联合治疗组的3/4级TEAE为66.1%,在数值上高于既往二联药物(如ARCHES研究:34.3%;TITAN研究:42.9%)。
 
另一方面,三联或四联方案的生存获益人群仍有待讨论,虽然ARASENS研究在高瘤负荷(HR 0.69)、高危(HR 0.71)和低危(HR 0.62)患者中均显示出可延长OS趋势;对于低瘤负荷患者,OS HR为0.68,但95%置信区间的上限跨1(95%CI上限为1.13),表明低瘤负荷患者可能不能从强化治疗中获益;而PEACE-1研究四联方案主要针对高瘤负荷患者,而且虽然有rPFS显著获益,但OS尚无显著获益(HR 0.77,P=0.21)。因此,回看这些数据,强化治疗仍然应该是有选择性的,需要结合患者的情况进行个体化决策。
 
期待未来还有更多的联合治疗探索,包括联合靶向治疗、免疫治疗、新型核素治疗等。KEYNOTE-991研究(帕博利珠单抗+NHT+ADT)为前列腺癌免疫治疗蒙上一层阴影,我们知道前列腺癌是一种免疫“冷肿瘤”,免疫原性并不突出,如PD-L1表达不高、MSI-H/dMMR较少、TMB较低。相信未来会有进一步探讨如何增加其免疫治疗的敏感性,以及筛选出免疫治疗的优势获益人群。在新型核素治疗方面,177Lu-PSMA在mCRPC领域已经取得较大突破性进展,PSMAddition研究(177Lu-PSMA联合NHT+ADT)的3期临床试验正在开展中,期待能够带来更多好消息。
 
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特别鸣谢:北京安斯泰来医药有限公司

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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