编者按：近年来，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗取得了显著进步；同时，前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为前列腺癌分子成像和治疗靶点，也已经取得了突破性进展，如：PSMA-PET成像可显著提高前列腺癌定位精确程度，177Lu-PSMA-617为前列腺癌患者带来全新治疗策略等等。近期，Nature子刊发表了一篇综述，总结了当前PSMA表达、调控及其异质性的研究，并分析了临床应用前景。本刊特别整理，以期为精准治疗提供更多思路。

 

 

 

 

前列腺是由上皮组织和纤维肌肉基质组成的外分泌腺（图1）。在微观层面上，PSMA主要在腔上皮的分泌细胞中表达，尤其是在AR阳性的腔上皮细胞中；而基质细胞和少量神经内分泌细胞几乎不表达PSMA。尽管PSMA不在正常血管的内皮细胞中表达，但在多种实体肿瘤的血管生成过程中可以上调，包括乳腺癌、肾癌和前列腺癌等。

 

图1前列腺腔上皮中的PSMA表达

 

 

通过放射性标记，PSMA-PET/CT可将PSMA表达可视化。但应注意，PSMA假阳性可能出现于软组织病变、异常血管增生、创伤或胸腺瘤等。此外，良性前列腺病变中的PSMA，特别是良性前列腺增生和前列腺上皮内瘤变，需要进一步分析。而通过对PSMA-PET/CT成像进行仔细分析，可提高诊断精度。同时，目前也正在开发多种PSMA放射性配体疗法，如表1所示。

 

表1基于GUL的PSMA放射性配体

 

对PSMA阳性和同质性的界定，对于筛选合适患者进行PSMA靶向治疗至关重要。研究表明，超过95%的原发性前列腺癌具有中高水平的PSMA表达，但这种PSMA高表达情况仅存在于71%的CRPC患者，而神经内分泌型前列腺癌（NEPC）患者中的比例则下降至32%（图2）。

 

图2前列腺癌发展过程中的PSMA表达抑制分析

 

目前尚无统一的免疫组织化学（IHC）评分系统，临床上主要依赖PSMA-PET成像确定PSMA阳性状态。PSMA-PET/CT图像基于miTNM分类系统中的miPSMA评分（图3），即按照与血液、肝脏和腮腺的摄取量对比进行分级，miPSMA评分为2和3的肿瘤被认为适合PSMA-RLT治疗。

 

图3确定PSMA阳性对于选择合适患者至关重要

 

在PET成像领域，放射性示踪剂的摄取量使用标准摄取值（SUV）进行半定量评估，不同研究使用的SUV标准不同。此外，骨转移在前列腺癌中很常见，SUVmax比值大于2.2通常用于区分恶性和良性病灶。神经内分泌型前列腺癌（NEPC）通常PSMA表达较低，因此在成像中挑战较大，不同的前列腺癌组织学变异也可能影响成像特征。

 

 

PSMA阴性病灶无法保留PSMA放射性配体，因此PSMA阴性或同时存在PSMA阳性和阴性病灶的患者通常被排除在PSMA-RLT试验之外。虽然基于PSMA-PET识别PSMA阴性病灶的概念较为简单，但实际操作较为复杂，miPSMA评分为0的病灶可能难以识别。为了增强检测，部分试验使用氟脱氧葡萄糖（FDG）PET作为辅助影像方法，因为其可进一步增强筛选精确程度。此外，也有试验数据表明，放射组学与转录组学结果相符，显示RNA-seq数据具有分析PSMA调控的潜力。

 

 

最新数据显示，PSMA阳性患者且SUVmean高于10时，177Lu-PSMA-617治疗出现缓解的几率更高。SUVmean用于衡量PSMA异质性，包括细胞、肿瘤、患者个体、空间和时间维度差异（图4）。肿瘤异质性通常是指在原发或转移性肿瘤中存在不同的细胞群，这些细胞具有不同的遗传和表型特征。PSMA的异质性可以通过免疫染色和单细胞RNA测序显示，细胞和肿瘤层面均存在PSMA表达的范围差异。2023年一项研究对52例患者的339个CRPC样本的PSMA表达进行了分类，发现存在低/阴性、异质性和均匀高表达三种模式，部分NEPC亚群也存在PSMA高表达。PSMA在CRPC中表达的谱系内时间异质性也很明显，如雄激素剥夺疗法和AR抑制剂（如恩扎卢胺）可提高AR+肿瘤的PSMA表达水平，表明CRPC在不同时间PSMA异质性的细微差别。

 

图4 PSMA异质性的复杂性表明需要采用更细致的方案

 

 

PSMA-PET/CT结合了核医学与CT影像，其空间分辨率极限通常在4~5 mm，这意味着限制了肿瘤内部PSMA阳性和阴性只有距离＞4~5 mm才有可能进行明确区分。放射学结果称为“影像学层面的PSMA”，而免疫组织化学识别的PSMA称为“病理学层面的PSMA”，分辨率的差异可能导致二者异质性的产生。临床前研究显示，PSMA表达程度和PSMA+细胞比例，与肿瘤摄取与177Lu-/225Ac-PSMA-617相关的DNA损伤有关。因此，评估PSMA-PET放射配体摄取的均一性可能会改善纳入标准。

 

应承认，目前缺乏对“PSMA阴性”病灶的统一定义。为了提高前列腺癌转移的诊断准确性，PSMA-PET与相应的CT或MRI使用也至关重要，这会直接影响到纳入标准。未来的最佳患者选择可能会受到PSMA成像异质性及其强度的影响。结合其他生物标志物参数，如肿瘤特征、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA，以及互补的PET成像数据和深度学习图像处理算法，可能有助于进一步改进。

 

 

有研究评估了LuCaP系列PDX模型以及UW-TAN和SU2C-PCF患者队列，发现相比PSMA高表达患者，PSMA低表达患者具有显著的全局表达变化，患者的炎症反应、缺氧、上皮-间质转化以及代谢和糖酵解通路增加。

 

CRPC中PSMA抑制的出现凸显了寻找PSMA以外靶点的需求。目前已经开发了替代放射性配体以识别靶抗原或改进现有临床配体，包括18F-FDG、胆碱、GRPR、DHT放射性标记物和18F-fluciclovine，以及Zr-DFO-DLL3-scFv和Zr-DFO-MSTP2109A等。成纤维细胞活化蛋白（FAP）也因在CRPC基质中的过表达而成为潜在成像靶点。

 

 

PSMA作为一种细胞表面蛋白，除了PSMA-RLT之外，还被用作其他治疗的靶点，如PSMA靶向T细胞激活剂、CAR-T细胞治疗和抗体偶联药物。为了优化这些治疗方案，需要深入研究PSMA表达水平和反应、耐药的生物标志物。结合PET成像和液体活检，可评估PSMA表达的动态变化，进行个性化治疗计划，并提前检测耐药。新兴技术如3D组织学、空间转录组学和人工智能，也有助于提高对PSMA在前列腺癌中的生物学理解，并推动更多疗法的开发。

 

 

PSMA是前列腺癌的重要生物标志物和治疗靶点，广泛应用于癌症诊断和治疗。PSMA受多重基因组和表观遗传网络调控，尤其是雄激素受体（AR）的影响。然而，部分晚期前列腺癌患者因PSMA表达丧失，影响了PSMA-RLT的疗效。PSMA表达的异质性及其在转移部位以及耐药机制的复杂性，进一步增加了治疗挑战。应探索放射性同位素以外的PSMA靶向治疗途径，以提升前列腺癌治疗效果。

 

▌参考文献：

 

Bakht，Martin K.，and Himisha Beltran.Biological determinants of PSMA expression，regulation and heterogeneity in prostate cancer.Nature Reviews Urology(2024):1-20.