在复发/难治大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的治疗方面，本次EHA大会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心邹德慧教授/同济大学附属同济医院血液科梁爱斌教授团队的一项研究（abstract P1452）带来了长达2年多的随访研究结果，探讨了新型抗CD20 CAR-T疗法C-CAR066的疗效和安全性，《肿瘤瞭望-血液时讯》特翻译整理了该研究内容并邀请邹教授进行点评。
第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日~16日在西班牙首府马德里隆重举行，作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在复发/难治大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的治疗方面，本次EHA大会上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心邹德慧教授/同济大学附属同济医院血液科梁爱斌教授团队的一项研究（abstract P1452）带来了长达2年多的随访研究结果，探讨了新型抗CD20 CAR-T疗法C-CAR066的疗效和安全性，《肿瘤瞭望-血液时讯》特翻译整理了该研究内容并邀请邹教授进行点评。
新型抗CD20 CAR-T细胞疗法C-CAR066治疗CD19 CAR-T治疗失败的复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤患者的2年随访结果
Abstract P1452丨TWO-YEAR FOLLOW-UP RESULTS OF C-CAR066，A NOVEL ANTI-CD20CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL THERAPY IN RELAPSED ORREFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA PATIENTS AFTER FAILURE OF CD19CAR-T THERAPY
背景
抗CD19 CAR-T治疗失败后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者的临床结局非常差。C-CAR066是一种靶向CD20抗原的新型CAR-T疗法，在该项首次人体（FIH）Ⅰ期临床试验中，C-CAR066对既往CD19 CAR-T治疗失败的r/r LBCL患者显示出良好的疗效，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别达到了92.9%和57.1%。本次报告了该研究长达两年的长期随访结果。
目的
旨在评价C-CAR066对既往抗CD19 CAR-T治疗失败的r/r LBCL患者的安全性和有效性。
方法
这项由研究者发起的临床试验是一项开放标签、剂量探索的I期研究，采用C-CAR066单剂量输注，剂量范围为2.0~3.0×106 CAR-T细胞/kg。主要研究目的为评估C-CAR066治疗的安全性和耐受性，采用“ASTCT 2019”共识对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总体生存（OS）。
结果
2019年10月16日~2021年8月17日之间，14例患者接受了C-CAR066输注治疗，其中10例（71.4%）为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），4例（28.6%）为转化的滤泡性淋巴瘤（tFL）。中位年龄为54.5岁，12例（85.7%）为Ann-Arbor分期III/IV期，7例（50%）为双表达淋巴瘤。既往治疗线的中位数为5，所有患者既往均接受过CAR-T治疗（12例接受抗CD19 CAR-T，1例接受CD19/CD22双靶点CAR-T，另有1例接受CD19/CD79b双靶点CAR-T）。12例患者对既往的CAR-T治疗有反应（2例达完全缓解，10例达部分缓解），中位DOR为1.9个月。从之前的CAR-T输注到C-CAR066输注的中位时间为5.5个月，7例（50%）患者接受了桥接治疗。从单采淋巴细胞到回输C-CAR066的中位时间为23天(范围17-91天)。截至2023年10月10日，所有患者均完成了研究。
安全性方面的结果显示：①14例患者中12例（85.7%）发生了细胞因子释放综合征（CRS），大多数为1~2级；有1例患者出现4级CRS，其CAR-T剂量为3.0×106 CAR-T细胞/kg，在接受糖皮质激素和托珠单抗后恢复。CRS的中位发生时间为+5.5天（范围2-15），中位持续4.0天（范围1-15）；②无患者出现ICANS症状；③28.6%的患者在C-CAR066输注后30天发生≥3级血细胞减少，其中包括中性粒细胞减少（21.4%）、贫血（14.3%）和血小板减少（14.3%）。8例患者出现了感染，但仅2例为3级感染（1例脓毒症，1例肺炎）。此外，随访2年未观察到继发原发性恶性肿瘤（SPM）和非预期的安全性事件。
疗效结果显示：①ORR达到92.9%，CR为57.1%。出现治疗反应的中位时间为1个月，达到CR的中位时间为2.5个月。②中位随访时间为27.7个月，中位PFS和DOR分别为9.4个月和8.3个月。C-CAR066输注12个月后，5例患者仍处于CR状态，其中4例患者已持续CR超过30个月。7例患者死亡，均因疾病进展所致；Kaplan-Meier曲线预估的中位OS为34.8个月。③在14例患者中，13例有可评估的药代动力学数据。药代动力学谱显示，C-CAR066具有很强体内扩增能力和持久性，中位Tmax和Tlast分别为11天和59天。
结论
C-CAR066在既往经CD19 CAR-T治疗失败的r/r LBCL患者中显示出了良好、可控的安全性，以及深度和持久的治疗反应。
专家点评
自2017年以来，多个靶向CD19的CAR-T细胞疗法获批，复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）治疗获得里程碑式进展。尽管在r/r LBCL患者中取得了53%~80%的高缓解率，但仍有超过60%的患者在靶向CD19 CAR-T治疗后无效或出现进展，这些患者的临床结局很差。包括双特异性抗体和抗体-药物偶联物在内的挽救性治疗的总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为8-54.1%和3.8-35%，而中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为1.4-3.8个月和3.8-9.3个月。因此，对于CD19 CAR-T治疗失败的LBCL患者，迫切需要有效的治疗方法。
CD20在超过95%的正常和肿瘤性B细胞中特异性表达，这使其成为B细胞恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。抗CD20单克隆抗体(mAb)已被用于多种恶性肿瘤。最近，靶向CD20或CD19/CD20的CAR-T疗法在治疗难治性/复发性B细胞淋巴瘤中显示出良好的疗效。然而，使用靶向CD20 CAR-T细胞治疗CD19 CAR-T失败后的r/r LBCL患者的研究很少。
C-CAR066是上海AbelZeta公司开发的一种完全人源化靶向CD20特异性自体CAR-T细胞产品。C-CAR066对CAR的结构进行了优化。使用全人源单链可变片段(scFvs)，在IgG4铰链中引入两个突变(L235E/N297Q)以消除与FcgRl/ll的结合。我们进行了一项开放标签，单臂1期试验，以探索C-CAR066在CD19 CAR-T治疗后治疗r/r LBCL的安全性和有效性。我们的这项研究通过长达2年的随访，进一步证实了C-CAR066对于既往经CD19 CAR-T治疗失败的r/r LBCL患者仍有非常不俗的疗效，患者的ORR达到92.9%，CR也高达57.1%，中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，中位中位OS为34.8个月。安全性方面也较为可靠和可控，未出现SPM和新的安全性问题，这对于CD19 CAR-T治疗失败的r/r LBCL患者而言是提供了重要的治疗选择。
专家简介
邹德慧教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
主任医师硕士生导师
淋巴肿瘤诊疗中心移植与细胞治疗病区主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤康复委员会常委
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国老年医学会血液学分会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
《中华血液学杂志》通讯编委
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
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