编者按：近年来，淋巴瘤的发病率逐年攀升，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以其高发病率成为关注的焦点。尽管R-CHOP方案提高了DLBCL患者的疗效，但复发/难治问题依然是临床治疗中的一大挑战。在第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，全球随机III期STARGLO研究的成果重磅公布（摘要号：LB3438），为不适合移植的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者点亮了希望之光。长河新星现，扬帆破前浪，该研究显示格菲妥单抗（Glofitamab）联合吉西他滨、奥沙利铂（Glofit-GemOx）的治疗方案优于传统的利妥昔单抗+GemOx（R-GemOx）方案。为及时传递国际淋巴瘤治疗领域进展，进一步提高中国淋巴瘤的治疗水平，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀请STARGLO研究的中国研究者中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授，对研究内容进行深入解读。

 

 

黄慧强教授：作为最常见的恶性淋巴瘤类型，DLBCL的治疗一直是医学界关注的焦点。尽管R-CHOP方案显著提高了治愈率，但仍有30%～40%的患者面临复发/难治的困境，尤其在高龄或具有双表达、双打击、EBV阳性、CD5阳性等不良预后分子特征的患者群体中。面对这些难题，靶向药物、自体造血干细胞移植、ADC药物以及CAR-T疗法等新型治疗手段应运而生，帮助提高了部分患者的治疗效果。然而，受到诸多客观与主观因素的制约，这些新型治疗手段的实际受益人群仍相对有限。例如，尽管CAR-T疗法在疗效方面表现出显著的优势，但其存在制备过程颇为复杂，可及性与药物经济性亦相对较低的不足。另外，自体造血干细胞移植虽然是一种有效的治疗手段，但其治疗较复杂、治疗相关并发症以及复发风险等缺点不容忽视。显然，当前R/R DLBCL治疗领域仍存在尚未满足的临床需求，但一直未形成广泛接受的标准治疗方案，迫切需要寻找到更为适用于临床实践应用的、能够有效满足患者长期生存需求的治疗药物，以进一步推动R/R DLBCL治疗领域的发展。

 

在备受瞩目的2024 EHA上，淋巴瘤治疗领域迎来了一项振奋人心的重大进展：采用Glofit-GemOx方案治疗不适合移植的R/R DLBCL患者的STARGLO研究，作为本次年会的最新突破成果（Late-Breaking），公开发布了其研究成果¹。此次研究公布的令人振奋的阳性结果，回应了国内外专家对于双特异性抗体格菲妥单抗在R/R DLBCL治疗中寄予的厚望。值得一提的是，参与的中国单位为STARGLO研究做出了极大的努力，在入组速度与数量方面的贡献尤为突出。不仅参研的中国单位感到振奋，全球范围内的专家们也对其表示了高度的赞赏与认可，有望填补当前领域内的未尽之需。

 

 

黄慧强教授：作为首个在不适合移植的R/R DLCBL患者中获得OS阳性结果的全球III期多中心随机对照试验，STARGLO研究将Glofit-GemOx与R-GemOx方案进行了头对头比较，按2:1随机分配患者接受固定疗程的Glofit-GemOx（8个周期+4个周期格菲妥单抗单药治疗）或R-GemOx（8个周期）方案治疗。截至2023年3月29日的中期分析显示，中位随访11.3个月时，与R-GemOx相比，Glofit-GemOx组具有显著的OS优势（未达到vs 9个月；P=0.011），降低了41%的死亡风险。截至2024年2月16日，对完成治疗的所有患者进行了最长时间随访分析，中位随访时间为20.7个月。Glofit-GemOx与R-GemOx治疗方案在总生存期（OS）方面表现出显著差异，分别为25.5个月和12.9个月（HR 0.62）。无进展生存期（PFS）和完全缓解（CR）率也显示了同样显著的优势，分别为13.8 vs 3.6个月（HR 0.40）和58.5 vs 25.3%，表明Glofit-GemOx组疗效表现显著优于R-GemOx组。值得特别指出的是，在中位随访时间仅为11.3个月时，中期分析已经明确显示出PFS、CR率以及OS等关键生存指标所取得的显著获益。相较于中期数据，随着随访时间的逐步延长，相较于R-GemOx组，Glofit-GemOx组在各项疗效指标上的优势不仅持续存在，而且表现得更为突出和显著。

 

OS

 

PFS

 

CRR

 

更重要的是，药物的早期疗效能否持续是一个非常重要的考量因素。在传统二线及后线治疗方案中，尽管化疗可能短期内取得一定疗效，但往往未能转化为远期或长期的持续疗效，即仅能在短期内提升患者的生活质量。因此，OS被公认为衡量淋巴瘤乃至整个肿瘤领域药物价值的核心指标。在STARGLO研究中，不仅观察到近期疗效指标如CR率和PFS呈阳性表现，而且在最具挑战性且至关重要的OS指标上也取得了显著的阳性结果。在为期近两年的中期随访时间内，Glofit-GemOx组的中位OS超过2年，达到了R-GemOx组的2倍，同时死亡风险降低38%。这一结果充分彰显了Glofit-GemOx联合方案疗效之卓越，不仅短期疗效显著，而且能够维持较长时间，提供了明确且积极的总体疗效证据。同时，这也为在二线治疗或更早期阶段应用格菲妥单抗提供了强有力的支撑。

 

鉴于该研究所具有的里程碑意义，预期格菲妥单抗的新适应症有望迅速获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并将被更新至全球治疗指南中。此举将有力推动以格菲妥单抗为代表的双特异性抗体在临床治疗中的广泛应用，从而造福更多患者，实现淋巴瘤领域的进一步突破与发展。

 

 

黄慧强教授：在任何新治疗方法的研究与应用中，安全性始终是核心关注点。双特异性抗体，作为免疫治疗领域一颗冉冉升起的新星，以其独特的治疗特性，为临床治疗提出了新的机遇和挑战。尽管双特异性抗体联合化疗在疗效上有所突破，但相伴而生的毒性风险亦引发了许多关注与担忧。然而，值得欣慰的是，正如STARGLO研究所展示的，Glofit-GemOx治疗方案在安全性方面并未妥协，且在Glofit-GemOx组中有更多的患者完成了计划的疗程（中位周期数11 vs.4）。

 

Glofit-GemOx方案的安全性概况与其组成药物的已知风险相一致，且与前期的中期分析结果呈现一致性，呈现出高度的稳定性和可靠性。尽管Glofit-GemOx组的3-4级、5级（主要与COVID-19相关）及严重的不良事件（AE）发生率上高于R-GemOx（分别为：69.4%vs 36.4%、8.3%vs 4.5%、54.4%vs 17.0%），但经暴露校正后，两组的AE发生率相似。即便在新冠疫情流行的背景下，严重不良事件的发生率仍然处于可控范围内。在接受格菲妥单抗治疗时，细胞因子释放综合征（CRS）一直是临床医生重点关注的AE。然而，Glofit-GemOx联合方案中CRS主要发生在第一个周期，且大多为低级别。更令人惊喜的是，Glofit-GemOx的CRS发生率相较于单独使用格菲妥单抗（NP30179研究）时有所降低²，分别为：1级31.4%vs 48%，2级10.5%vs12%，3级2.3%vs 3%，显示出Glofit-GemOx联合方案为治疗安全增添了新的保障。此外，仅有2.3%的患者报告了与CRS同时发生的与免疫效应细胞相关神经毒性综合征一致的事件。

 

安全性

 

CRS

 

Glofit-GemOx方案的优势不仅体现在疗效和安全性上，其独特的固定疗程模式也为患者带来了许多实际益处。不同于那些需要长期给药直至疾病进展（PD）的双特异性抗体治疗方案，格菲妥单抗采用的即用型固定疗程治疗，以阶梯剂量递增的给药方式，为患者提供了更为灵活和个性化的治疗选择。这种治疗模式，总周期为12个周期，大约8.3个月的总治疗时长，既保证了疗效的持续性，又使得患者在疗程结束后能够更快地重返社会生活，从而显著减轻了治疗对患者日常生活的影响。此种治疗模式在改善患者治疗体验的同时，也显著提升了其生活质量，并有效减轻了患者的经济负担，从而有助于提升患者的治疗依从性。

 

总体而言，Glofit-GemOx方案在治疗不适合移植的R/R DLBCL患者时，展现出了良好的总体安全性和耐受性。不仅为未来其在中国进行更多真实世界的探索提供了坚实的依据，同时也为格菲妥单抗与其他药物的联合应用开辟了新的可能性。随着格菲妥单抗的上市及其在真实世界中的广泛应用，相信只要严格遵循阶梯剂量递增和不良反应的处理程序，可能出现的不良反应都将得到有效地管理和控制。

 

 

黄慧强教授：基于GLOSHINE研究，格菲妥单抗已被纳入2024年新版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》，推荐将其用于≥2次复发/进展的DLBCL患者（II级推荐，2A类）³。相信本次STARGLO研究结果的公布将再度更新指南，而且基于其卓越的阳性结果，Glofit-GemOx方案有望成为不适合移植的R/R DLBCL的新标准治疗（SOC）。此外，格菲妥单抗在Glofit-GemOx联合治疗方案中扮演贡献疗效的关键角色，不仅为未来与其他药物的联合治疗开辟了新道路，也为特定患者群体，例如老年患者或适合移植的患者，提供了新的治疗可能性。这些治疗策略的优化预示着DLBCL治疗将迈向更精准化和个性化的新时代。

 

尽管双特异性抗体展现出了强大的治疗潜力，但目前将其视为CAR-T的替代还言之过早。然而，将双特异性抗体纳入CAR-T治疗的整体策略中，无疑为治疗领域提供了一种新的视野。对于接受CAR-T治疗的患者，尤其是CAR-T治疗后未达CR的患者，双特异性抗体作为维持治疗的疗效已得到初步验证，相关研究正在进行当中。在CAR-T治疗前，对肿瘤负荷较高的患者，通过双特异性抗体降低肿瘤负荷后再进行CAR-T的治疗策略值得考虑和深入研究。2023年ASH公布的一项研究显示⁴，双特异性抗体作为末线治疗后再使用CAR-T可获得更高的ORR（86%vs 55%），且较既往未暴露于双特异性抗体患者，有更高的生存获益趋势（1年PFS：43%vs 29%；1年OS：55%vs 37%）。在双特异性抗体治疗无效的情况下，后续CAR-T的疗效也不会受到影响。

 

不论如何，双特异性抗体已经掀起了B细胞淋巴瘤治疗领域的新浪潮。而格菲妥单抗，以其显著的治疗效果与卓越的安全性，为这一领域注入了新的活力与希望，书写了一段辉煌而璀璨的篇章。我们满怀期待地关注着格菲妥单抗相关研究的持续深入，以及其在真实世界中的广泛应用与探索，相信这些努力将进一步推动DLBCL治疗领域的革新，为患者带来更为广阔的治疗选择和希望。

 

参考文献：

 

1.Jeremy S.Abramson，et al.2024 EHA Abstract LB3438.

 

2.Song YQ，et al.Haematologica.2023 Oct 19.

 

3.CSCO淋巴瘤诊疗指南.2024版.

 

4.Lacoboni G，et al.2023 ASH Oral 228.

 

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