7128例异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者资料表明，移植后100天内BSI发生率达37%，与未发生BSI患者相比，发生BSI者非复发死亡率明显增高。近5 年我国血液病BSI患者仍以革兰氏阴性菌感染为主，其中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）发生率分别为39.1％～68.3％、7.3％～41.2％、0.5％～11.4％ 、0～3.2％、5.7％～7.8％。CHINET 监测网资料显示，耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）检出率2014 年为12.5％，2016 年为22.9％，2019 年则升至26.8％ 。血液病患者粒缺发热耐药菌感染近年一直呈上升趋势，是粒缺患者目前面临的严重挑战。

在经验性抗菌药物治疗之前必须对粒缺发热患者排除非感染因素，进行血病原微生物培养及可疑感染部位筛查、病原微生物培养及其它检查，并进行感染危险分层、耐药危险因素评估及感染复杂程度评估。这些工作完成后应尽快开始经验性抗菌药物治疗，而不必等待微生物学的结果。选择抗菌药物的原则是覆盖可迅速引起严重并发症或危及患者生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须充分考虑患者曾经发生过的耐药菌感染、此次感染发生之前定植的耐药菌，特别是MDR-GNB感染是粒缺发热患者死亡的重要因素。有研究表明血液病及造血干细胞移植（HSCT） 产ESBL BSI 患者研究表明死亡率为4%-45%；血液病CRE BSI患者感染相关死亡率均在50%以上。而恶性血液病粒缺BSI患者起始接受恰当抗菌药物治疗的患者，7天死亡率仅7.7%，明显低于72小时内仍未获得恰当抗菌药物治疗患者的29.9%（p<0.05）。此外，血液病CRKP BSI患者24小时内得到恰当抗菌药物治疗患者的死亡率29.1%，而72小时后才得到恰当抗菌药物治疗者则高达66.7% （p<0.001）。因此，在MDR-GNB菌感染高发时代，粒缺发热患者初始经验性抗菌治疗合适药物选择对于降低血液病患者感染相关死亡率，提高疗效至关重要。因为众多研究证实患者发生的耐药菌感染，特别是MDR-GNB菌感染往往与先前的耐药菌感染或定植有明显的相关性。因此，临床医生在给患者用药之前充分了解患者先前发生的耐药菌感染或耐药菌定植对于指导用药选择具有关键作用。

粒缺发热经验性治疗抗菌药物选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物，主要是基于粒缺发热患者铜绿假单胞菌，特别是CRPA菌血症死亡率高。有学者对1615例高危粒缺菌血症患者研究表明，GNB BSI 接受初始不恰当抗菌药物治疗患者死亡率较高（36% vs 24%， p=0.004），尤其是PA BSI患者接受初始不恰当抗菌药物治疗死亡率高（48% vs 31%， p=0.027）引起关注。并且除感染休克、肺炎外，PA BSI 是高危粒缺发热患者死亡的独立危险因素。笔者对293例急性白血病患者粒缺期PABSI研究表明，81.2%的患者初始经验性治疗选择药物恰当，30天死亡率只有8.5%。对于患者病情尚平稳，粒缺发热前确定无耐药菌定植、先前无耐药菌感染、耐药菌感染不是本病区粒缺伴发热的常见原因的患者可采用升阶梯策略，可选药物包括抗假单胞头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）等;如果患者初始治疗时感染病情较重（如血液动力学不稳定或感染性休克）或高度怀疑患者存在MDR-GNB菌感染的危险，则必须采用降阶梯策略，抗菌药物则选择碳青霉烯类单药或抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类药物。众多研究表明ESBL菌血症患者哌拉西林/他唑巴坦及四代头孢菌毒经验性治疗死亡率高于碳青霉烯类，碳青霉烯类抗菌药物是治疗严重粒缺发热感染患者的重要依靠。笔者对63例血液病患者菌单胞菌菌血症临床结果（未发表资料）研究表明，合并有皮肤软组织感染、感染性休克是患者死亡的独立危险因素，此类患者对亚胺培南、美罗培南的耐药率超过70%，哌拉西林-他唑巴坦耐药率超过30%，而对三代头孢菌素、四代头孢菌素及氨基糖甙类抗菌药物敏感性超过90%，因此，鉴于气单胞菌对碳青霉烯类耐药率高，如果怀疑气单胞菌感染，初始经验性治疗宜选择三代及四代头孢菌素以及与氨基糖甙类药物的联合治疗。

对于既往发生过CRE感染或CRE定植患者，出现严重感染，初始经验性治疗要考虑CRE感染的可能，笔者研究发现CRE定植的恶性血液病患者，严重黏膜炎及男性是此类患者发生CRE BSI的独立危险因素。因此，高危粒缺发热患者，发热前存在多部位定植或伴有严重粘膜炎或合并肛周感染，而发生感染性休克或其它脏器严重的并发症则需要采取经验性抗CRE治疗，选择治疗药物原则上需要覆盖假单胞菌和其他常见的革兰阴性菌（如产ESBL的肠杆菌科细菌）的同时需要覆盖CRE。头孢他啶-阿维巴坦（CAZ-AVI）对于产KPC 和OXA-48 的CRE敏感，是治疗这类CRE感染的首选药物，对于产NDM、VIM 和IMP等金属酶的CRE无效，文献研究表明，CAZ-AVI与氨曲南联合应用治疗产金属霉CRE菌血症患者，其30天生存率明显优于其它药物联合治疗，因此，CAZ-AVI联合氨曲南是解决这一问题的有效途径；此外也可采用多粘菌素或替加环素为主的二药、三药联合方案。但值得注意的是多粘菌素、替加环素、美罗培南等药物治疗CRE感染均不宜单独用药，需联合其它药物治疗。值得注意的是对于严重MDR-GNB菌血症患者早期（24小时内）恰当抗菌药足量治疗是降低死亡率的关键一步，延误有效抗菌药物的应用会导致患者不良预后。

总之，在MDR-GNB菌感染高发时代，粒缺发热患者初始经验性抗菌治疗抗菌药物选择意义重大，医生需要对患者可能存在MDR-GNB菌感染进行充分判断，作出对患者治疗合适的初始抗菌药物选择。对于耐药菌感染可能性较小的非严重感染患者，可以选择升阶梯抗菌药物治疗，以防止碳青霉烯类抗菌药物的过度应用导致耐药率上升。患者先前曾经发生过的耐药菌感染或定植耐药菌是粒缺发热患者选择初始抗菌药物的重要参考，碳青霉烯类抗菌药物是粒缺发热患者初始经验性治疗的重要药物，合理应用尤为重要。CAZ-AVI联合氨曲南是怀疑CRE感染患者经验性治疗的合理选择。

专家简介

冯四洲

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国老年医学学会血液病学分会移植感染专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液病学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会常委

天津市中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员

天津市中西医结合学会重症医学专业委员会副主任委员

临床血液学杂志编委、生物医学工程与临床杂志编委、

内科急危重症杂志编委、淋巴瘤&白血病杂志编委

发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项

专家简介

陈欣

中国医学科学院 血液病医院

副主任医师 

从事造血干细胞移植及血液肿瘤临床工作近20年

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员

天津市中西医结合重症医学会委员

中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员

天津市输血协会青年委员

天津市血液与再生医学学会会员

以第一作者身份发表SCI及核心期刊文章9篇，参与天津市级课题2项，参与编写基础血液学、新版诊疗常规、万方数据库干细胞移植相关内容、临床血液学杂志专家专栏等