编者按：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组异质性疾病，R-CHOP方案是DLBCL的标准一线治疗，但部分患者对该方案耐药或治疗有效后复发，如何进一步改善初治和复发/难治（R/R）DLBCL的预后成为研究重点。研究者从多个方面进行了尝试，如提高化疗强度 （R-CHOP14、DA-EPOCH-R和R-ACVBP）、优化CD20抗体 （obinutuzumab）、加用维持治疗（利妥昔单抗（R）、依维莫司、雷那度胺和enzastaurin）以及R-CHOP联合新药（硼替佐米、伊布替尼和来那度胺）等。随着更多新药的问世、检查技术的进步以及对DLBCL生物学行为的进一步理解，一些新的治疗策略崭露头角。【肿瘤瞭望】特别邀请中山大学肿瘤防治中心的蔡清清教授分享了初治DLBCL和R/R DLBCL的治疗相关进展。

 

 

R-CHOP在DLBCL的一线治疗地位目前尚无法撼动，因此DLBCL的一线治疗研究探索更多是在R-CHOP基础上通过药物调整增加疗效和减少治疗毒副作用。此外，针对特殊人群，如老年/体弱、双/三打击、CD5阳性患者一线治疗方案的优化也是研究的重点。

 

1. POLARIX研究：Pola+CHP与R-CHOP的较量

 

Polatuzumab vedotin（Pola）是一种抗体-药物偶合物（ADC），靶向B细胞受体的CD79b，单药或联合R可有效治疗R/R DLBCL。在其既往Ib/II期研究[1]中，Pola与R（或Obinutuzumab）+CHP联合治疗初治DLBCL，客观缓解率（ORR）89%（59/66例），其中51例完全缓解（CR），12和24个月的预估无进展生存（PFS）91%和83%。鉴于此，2017年开展了Pola+CHP vs R-CHOP的全球多中心III期随机POLARIX研究[2]，入组条件包括初治DLBCL，年龄18-80岁，IPI 2-5，ECOG PS 0-2，入组患者1:1随机接受Pola+CHP或R-CHOP方案治疗6个周期，其后R单药治疗2个周期。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要终点包括PET评估的CR率、无事件生存（EFS）、总生存（OS）、无病生存（DFS）、缓解持续时间（DOR）等。该研究预计在2026年结束，研究结果有望改写R-CHOP几近20年的一线标准治疗地位。

 

2. LYSA LNH 09-1B研究：aaIPI=0的局限期DLBCL早期PET阴性者4个周期R-CHOP-21疗效不逊于6个周期R-CHOP-21

 

FLYER研究[3]显示，年轻的早期DLBCL患者4个周期R-CHOP-21与6个周期R-CHOP-21等效，此外另有多项研究显示早期PET评效可指导aaIPI≥1的DLBCL患者的后续治疗。LYSA LNH 09-1B是一项III期随机对照研究[4]，旨在明确早期PET评效指导下，aaIPI=0的局限期DLBCL患者接受4或6个周期R-CHOP-21的疗效对比。入组条件包括初治DLBDL，18-80岁，I-II期，aaIPI=0。试验组患者接受2个周期治疗后PET阳性者继续4个周期R-CHOP-21治疗，PET阴性者继续2个周期R-CHOP-21治疗。对照组患者无论2个周期治疗后的PET结果如何，均接受6个周期R-CHOP-21治疗。主要研究终点为PFS。2010年12月至2017年5月，共招募650例患者，对照组331例，研究组319例，中位随访5.1年，87例疾病进展（PD），试验组和对照组的3年PFS分别为92.0%和89.2%。非劣效性分析显示，试验组的PFS非劣效于对照组（HR：0.724，P<0.0001）。优效性研究显示研究组不优于对照组（P=0.0702）。LYSA LNH 09-1B研究提示，化疗敏感的预后良好局限期DLBCL可考虑行4个周期的R-CHOP治疗。

 

3. GO40554研究：Mosunetuzumab一线治疗老年/体弱DLBCL的安全性及疗效均可接受

 

老年体弱DLBCL患者对标准免疫化学治疗的耐受性较差，为老年体弱者开发安全有效的新型治疗药物至关重要。Mosunetuzumab（Mosun）是全长全人源化的IgG1 CD3-CD20双特异性抗体，I期GO29781研究（NCT02500407）显示，Mosun单药治疗R/R DLBCL体现出较好的疗效，且毒性可耐受。GO40554是一项多中心I/II期研究[5]，评估单药Mosun一线治疗老年/体弱DLBCL的疗效及毒性。患者年龄≥80岁，或60-79岁且≥1项日常生活活动（ADL）或工具性ADL受损，或因心、肾、肝功能受损无法使用全剂量标准一线治疗。接受单药Mosun治疗后CR的患者接受总计8个周期的Mosun治疗，PR或SD患者接受至多17个周期治疗。截至2021年1月，共招募40例患者，15例发生3/4级不良反应（AEs），最常见的AEs是细胞因子释放综合征（CRS，22.5%）、腹痛（17.5%）、皮疹（12.5%）及中性粒细胞减少（12.5%），CRS均为1/2级，对症治疗即可缓解。14例患者由于PD出组，未出现由于AEs出组的患者。31例疗效可评价的患者中，ORR为67.7%，CR率41.9%，13例CR患者中，4例DOR超过12个月。这项研究表明，Mosun一线治疗老年/体弱DLBCL的安全性及疗效均可接受，值得进一步研究。

 

4. 进展期MYC重排和双/三打击淋巴瘤：R-CHOP和R-EPOCH疗效无差异

 

MYC重排的DLBCL及双/三打击淋巴瘤患者预后较差，既往回顾性研究及单臂前瞻性研究提示，R-EPOCH方案或可改善这部分患者的预后。2021年的EHA会议 [6]报道了一项R-EPOCH对比R-CHOP治疗双/三打击淋巴瘤和进展期MYC重排DLBCL的研究。该研究中患者仅接受R-CHOP或R-EPOCH作为一线治疗，主要研究终点为OS。研究共招募218例患者，其中双/三打击患者117例和37例，单纯MYC重排64例。双/三打击患者中43例接受过R-CHOP治疗，111例接受过R-EPOCH治疗；单纯MYC重排的患者中36例接受过R-CHOP治疗，28例接受过R-EPOCH治疗。结果显示，双/三打击患者R-CHOP和R-EPOCH治疗的4年OS率分别为54.4%和49.6%，单纯MYC重排患者为32.8%和30.4%，均无显著差异（如下图），提示提高治疗强度对患者生存无显著改善。

 

 

5.II-IV期CD5阳性DLBCL：DA-EPOCH-R联合HD-MTX治疗的有效性和安全性均可圈可点

 

CD5阳性DLBCL预后差，一线标准治疗后常出现中枢神经系统（CNS）复发。一项多中心II期研究评估了DA-EPOCH-R联合HD-MTX一线治疗II-IV期CD5阳性DLBCL的疗效。入组条件包括初诊CD5阳性DLBCL，20-75岁，II-IV期，PS 0-3。入组患者接受4个周期DA-EPOCH-R治疗后序贯2个周期HD-MTX治疗，然后再行4个周期DA-EPOCH-R治疗。研究共入组47名患者，共45例完成全部治疗。既往曾报道该研究中位随访3.1年的结果，2年PFS为79%，2年CNS复发率为9%。2021年ASCO会议上报告了该研究随访6年的结果[7]，5年PFS和OS分别为72%和79%，5年CNS复发率9%（如下图），首次结果报导后未再出现新的CNS复发病例。无3/4级迟发毒性和心脏毒性，6例患者发生第二肿瘤。上述结果表明DA-EPOCH-R联合HD-MTX治疗II-IV期CD5阳性DLBCL的疗效与安全性均值得肯定，但CNS复发率仍较高，对CD5阳性患者的中枢预防策略仍有待探索。

 

 

 

 

与初治DLBCL不同，R/R DLBCL的治疗研究更多集中于新的治疗药物的探索，现阶段靶向B细胞表面标志的免疫靶向药物研发如火如荼，如靶向CD19的CAR-T细胞治疗、CD19单抗Tafasitamab（MOR208）、CD19抗体偶联药物（ADC） Loncastuximab tesirine（Lonca）、靶向CD79b的ADC Pola、CD3-CD20双抗Epcoritamab和Mosun、靶向CD37的ADC Naratuximab emtansine（Nara），其中以靶向CD19的CAR-T细胞治疗最为突出，已有产品获批上市。

 

1.Tisa-cel与Liso-cel治疗R/R DLBCL疗效不分伯仲

 

JULIET和TRANSCENT研究结果提示，tisa-cel和liso-cel这二种靶向CD19的CAR-T细胞是治疗R/R DLBCL的有效手段。2021 年ASCO会议的一项研究对二者进行了对比[8]，该研究将JULIET与TRANSCENT研究中的患者按年龄、性别、病理类型、ECOG PS、左心室射血分数、LDH、既往干细胞移植、桥接疗法等因素进行匹配调整，进而比较二组患者的OS、PFS、CR率和ORR。tisa-cel和liso-cel组的1年OS分别为55.1%和57.9%， 1年PFS分别为 47.4%和44.1%，两组的PFS和OS均未见显著差异，两组CR率亦未见明显差异，liso-cel组的ORR略优于tisa-cel组，ORR相差9.7%（P=0.07）（如下表）。

 

 

2.Tafasitamab+来那度胺治疗R/R DLBCL缓解持续时间长

 

Tafasitamab是靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强的单克隆抗体，L-MIND是一项开放性、单臂、II期研究[9]，旨在评估Tafasitamab+来那度胺治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL的疗效与安全性。入组条件包括R/R DLBCL，既往接受过1-3线治疗，PS 0-2。入组患者接受每4周一个疗程的Tafasitamab+来那度胺治疗，12个疗程后未出现PD的患者继续接受单药Tafasitamab维持治疗，直至疾病进展。主要研究终点为ORR，次要终点包括PFS、DOR和OS。共纳入81名患者，80例疗效可评估，ORR为57.5%（46/80），其中40%（32/80）为CR， 17.5%（14/80）为PR；中位DoR为43.9 个月，中位PFS为11.6 个月，中位OS为33.5 个月，未出现超出预期的不良反应（如下表）。研究结果提示Tafasitamab+来那度胺联合治疗序贯Tafasitamab单药治疗可有效改善R/R DLBCL患者的预后，有望成为R/R DLBCL患者新的治疗选择。

 

 

3. Loncastuximab tesirine单药治疗R/R DLBCL

 

Loncastuximab tesirine是一种靶向CD19的ADC药物。LOTIS-2是一项[10]评估Lonca单药治疗R/R DLBCL的疗效和安全性的临床研究。入组条件包括R/R DLBCL，≥18岁，既往接受≥2线治疗。入组患者接受每3周一程的单药Lonca治疗，治疗持续不超过1年。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DOR、PFS和OS。研究共招募145例患者，平均每位患者接受4程Lonca治疗，ORR为48.3%，CR率24.8%，PR率23.5%，CR和PR患者的中位DOR为13.37和5.68个月，中位PFS为4.9个月，中位OS为9.5个月。亚组分析显示，双/三打击DLBCL的中位DOR为13.37个月，转化性淋巴瘤患者为12.58个月，≥75岁、65-75岁和<65岁的患者者的中位DOR分别为13.37、12.58和9.26个月；一线治疗、末线治疗和所有既往治疗耐药者的中位DOR分别为9.63、9.26和9.63 个月。最常见的AEs包括GGT升高、中性粒细胞减少和血小板减少。上述结果表明，单药Lonca无论是对既往多线治疗患者、高危患者还是老年患者均ASCT可带来持续的疾病缓解，其疗效值得坑定。目前 Lonca+R vs R+Gemox治疗不适合ASCT的R/R DLBCL的随机III期研究（LOTIS-5）正在进行中[11]。

 

4. Pola与其他新药联合治疗R/R DLBCL

 

Polatuzumab vedotin不仅应用于DLBCL的一线治疗研究，而且也应用于R/R DLBCL的治疗研究。一项对比Pola+BR vs BR治疗不适合ASCT的R/R DLBCL的既往研究显示，Pola+BR组CR率明显高于BR组（40% vs 17.5%），PFS及OS也较BR组延长（中位PFS：9.5 vs 3.7个月；中位OS：12.4 vs 4.7个月），且Pola+BR方案毒性可控；Pola+BR也越来越多地成为桥接CAR-T或CAR-T失败的后线治疗。一项来自英国的真实世界研究[12]再次证实了Pola+BR的治疗作用，该研究纳入了2019年7月至2020年10月接受Pola+BR治疗的133例R/R DLBCL，中位疗程数为4，中位随访7.7个月，所有患者的ORR为57.0%，CR率32.8%，中位PFS为4.8个月，中位OS为8.2个月；接受非CAR-T 桥接的Pola+BR治疗的患者（78例）ORR为65.8%，CR率40.8%，中位PFS为5.4个月，中位OS为10.2个月；Pola+BR桥接CAR-T治疗的患者（40例）ORR为42.1%，CR率18.4%，31例接受了后续CAR-T治疗；CAR-T失败后接受Pola+BR治疗的患者（16例）ORR为43.8%，CR率18.8%，其中16例后续成功接受了异基因移植。

 

另一项来自美国的真实世界研究[13]收集了57例接受Pola+BR治疗的R/R DLBCL，中位随访5个月，CR率16%，PR率33%，中位PFS和OS 为6和6.3个月，分别有11和4名患者后续成功接受了CAR-T和ASCT治疗。

 

然而，上述两项研究中的部分结果如PFS、CR率等指标均不及随机II期研究中Pola+BR的治疗效果，原因可能与真实世界治疗纳入了更多体弱及既往多线治疗患者有关，此类患者的耐受性差，导致治疗剂量和疗程数均少于临床研究，因而对总体疗效产生了影响。

 

另一项Ib/II期研究（GO29834）[14]评估了Pola+R+来那度胺（Pola+R2）治疗R/R DLBCL的疗效与安全性。入组条件包括R/R DLBCL，≥18岁，ECOG PS 0-2分，不适合ASCT或ASCT失败，既往接受一线以上含CD20单抗的免疫化疗。治疗方案为6个周期Pola+R2后给予6个月R2巩固治疗。合计纳入57名患者，其中49例疗效可评估，17名患者达到CR（35%），其中14例（82%）在数据截止时仍维持CR，中位DOR 8.1个月，中位PFS和OS分别为6.3和10.9个月，亚组分析显示Pola+R2对ABC型DLBCL的治疗效果优于GCB型，在双表达和非双表达的患者中疗效无显著差异。56例患者（98%）发生≥1级AEs，43例（75%）发生3/4级AEs，22例（39%）发生严重AEs，最常见3/4级AEs是中性粒细胞减少、血小板减少和感染，周围神经病变10例（18%），均为1/2级。Pola+R2方案在R/R DLBCL表现出较好的治疗活性，可为CR患者带来持续缓解。

 

5. CD3-CD20双抗治疗R/R DLBCL

 

双特异性抗体治疗B细胞淋巴瘤早有先例，并有药物成功获批上市，如靶向CD3-CD19的Blinatumomab。近几年CD3-CD20双特异性抗体的研究如火如荼，Mosun和Epcoritamab是其中代表。研究表明，与静脉注射相比，皮下注射可降低CRS发生率。一项I/II期研究（EPCORE NHL-1）[15]探索了皮下注射Epcoritamab治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的疗效与安全性。研究共纳入68例患者，46例DLBCL，12例FL ，4例MCL，其他6例，多数患者接受过多线治疗。入组患者接受28天1程的皮下注射Epcoritamab，直至疾病进展或不可耐受的毒性。中位随访14.1个月，15例患者在接受治疗，最常见的AEs是发热、CRS（均为1/2级）和注射部位反应。神经毒性发生率较低（6%），出现1例肿瘤溶解综合征，无发热性中性粒细胞减少和治疗相关死亡。ORR为 68%，CR率为46%，PR率为23%（如下表），缓解状态随治疗时间延长而加深，6例DLBCL由PR转为CR，中位达CR时间2.7个月。数据表明，Epcoritamab单药皮下注射治疗R/R DLBCL疗效显著，缓解深度大，DOR长，安全性好，具有良好的临床应用前景。目前Epcoritamab vs 标准免疫治疗（BR或R-Gemox）治疗R/R DLBCL的随机III期研究正在开展。

 

 

2021 ASCO会议上报道了另一CD3-CD20双特异性抗体Mosun与Pola（M-Pola）联合治疗R/R B-NHL的研究结果[17]。入组患者接受6程M-Pola，达到CR的患者可继续接受单药Mosun至最多8个周期，PR和SD的者则继续接受单药Mosun至最多17个周期。现入组22例患者，其中12例DLBCL，10例FL，中位随访9.6个月，最常见的AEs是中性粒细胞减少、疲劳、恶心及腹泻，出现2例CRS（均为1级）。15例患者治疗后缓解，其中12例CR（如下图），中位DOR 13.5个月。上述数据表明，M-Pola方案治疗安全性良好，在R/R DLBC中开展的II期研究目前正在进行中。

 

 

6. Naratuximab emtansine治疗R/R DLBCL

 

CD37是一种淋巴细胞表面标记物，包括 DLBCL在内的B-NHL高表达CD37。Naratuximab emtansine（Nara）是一种靶向CD37的ADC，由人源化CD37抗体K7153A与细胞毒素DM1偶联形成。临床前研究提示Nara与利妥昔单抗对B-NHL存在协同抗肿瘤作用。I期临床研究也证实了Nara单药治疗在DLBCL中的安全性及有效性。一项2期临床研究评估了Nara+R治疗R/R DLBCL及其他B-NHL的有效性及安全性[18]。研究共纳入100例患者，其中DLBCL 80例，其他NHL 20例，82%的患者发生≥3级AEs，主要是血液学毒性，8例因AE停药。76名R/R DLBCL患者的疗效可评估，ORR为44.7%，CR率为31.6%。治疗有效者中位随访15个月，中位DOR未达到 。上述数据初步证实了Nara在R/R DLBCL中为疗效及安全性，CD37将成为R/R/ DLBCL治疗的新靶点。

 

参考文献 

 

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专家简介

 

 

蔡清清

 

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

 

教授，主任医师，博士生导师

 

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

 

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

 

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

 

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

 

广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委

 

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委

 

近5年以（共同）通讯作者在Blood，Leukemia，CCR等发表SCI论著14篇，主持3项国自然面上基金及多项省级基金