导读：ADJUVANT研究及EVIDENCE研究奠定了一代EGFR-TKI在早期NSCLC患者中的术后辅助治疗地位。从ADJUVANT研究更新后的OS数据来看，患者巨大的DFS获益并未转化为OS获益，从而为术后辅助治疗增加了不确定因素。近期，JCO杂志发表了与ADJUVANT研究相似的另外一项研究——IMPACT研究结果，数据发现，术后辅助靶向与化疗相比，DFS及OS均无获益。

 

 

 

研究背景：对于II-IIIa期非小细胞肺癌患者，含铂双药化疗是术后标准治疗手段，但一项基于4584例患者的荟萃分析发现，患者获益有限，HR=0.89，5年绝对获益率仅为5.4%。虽然新的治疗手段的加入使得患者预后稍有改善，但5年生存率也仅提高至8.9%左右，HR=0.80。在晚期患者中，EGFR-TKI相较于含铂双药化疗显著改善了携带敏感突变患者的PFS。此外，EGFR-TKI相较于化疗可显著改善患者PFS及OS。既往，有学者在早期、非标志物选择的人群中探索了一代EGFR-TKI术后辅助治疗的疗效及安全性，但由于未对患者进行有效筛选，因此，并未证实DFS和OS的获益。然而在RADIANT研究中，携带EGFR敏感突变的患者接受厄洛替尼治疗，可获得DFS的延长。

 

这一III期随机对照研究旨在探索对于II-IIIa期且接受手术切除、携带EGFR敏感突变的患者，吉非替尼相较于含铂双药化疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这项研究纳入手术病理证实的II-IIIa期NSCLC患者(第7版分期)，患者接受肺叶切除或全肺切除及纵膈淋巴结清扫，基因检测携带19del或21L858R突变，年龄20~75周岁，PS评分0-1分。研究按照分期、年龄、性别进行分组。符合入组标准的患者接受吉非替尼250mg，口服，每日一次，治疗周期为两年，或顺铂(80 mg/m2，第1天)联合长春瑞宾(25 mg/m2，第1、8天)静脉治疗，每3周一次，上限治疗4个周期。治疗需要在患者入组后14天内进行。如患者无复发证据，不允许接受放疗。本研究主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS及安全性。

 

研究结果：从2011年9月至2015年12月，共计25家中心的234例患者入组，吉非替尼组有2例患者在治疗前撤销知情同意，因此，两组ITT人群均有116人，另有1例患者未接受分配的治疗，排除安全性分析人群。两组患者基线特点均衡可比，两组分别有55%和52%的患者携带19del突变，全组65%的患者疾病分期为III期，至2020年12月，全组中位随访时间为70个月，吉非替尼组和化疗组分别有80例和71例患者报道了DFS相关事件。

 

K-M生存曲线显示，两条生存曲线在4年左右的时候开始出现融合，两组中位DFS分别为35.9个月和25.1个月，HR=0.92，P=0.63。对于70例完成2年吉非替尼术后辅助治疗的患者，中位DFS为29.8个月，2组5年DFS率分别为31.8%和34.1%。亚组分析未发现有获益的人群。

 

 

两组患者的DFS

 

两组分别有37例和35例患者出现死亡事件，生存曲线未出现显著分开的趋势，HR=1.03，5年OS率分别为78%和74.6%，年龄超过70周岁的患者接受吉非替尼治疗后有更好的OS，HR=0.589，但样本含量较小(N=46)。

 

 

两组患者的OS

 

安全性：两组任何级别不良反应发生率分别为97.4%和100%，3度及以上不良反应发生率分别为37.4%和30.4%，两组4度及以上不良反应发生率分别为4%和62%(译者注：此处关于化疗组4度级以上不良反应的描述是似乎难以理解，4度发生率比3度高，此外，这一数据在Table 3中变成了59.1%，前后不一致)。两组分别有67例和65例患者出现疾病复发事件，复发位置相似，脑转移是最常见的复发位置。

 

 

两组患者的复发位置

 

研究结论：尽管术后辅助吉非替尼治疗可阻止早期复发，但并未延长患者的DFS或OS，研究结果仅发现对于某些选择性的患者，如不适合接受含铂双药治疗的患者，吉非替尼可能是可以考虑的治疗选择。

 

 

在术后辅助靶向治疗领域，以IPASS研究为分界点，经历了两个重要时期：第一个时期由于尚未建立EGFR突变与TKI疗效之间的相关性，缺乏对患者有效筛选的标志物，因此，所有研究均以失败告终；第二个时期是在IPASS研究之后，此时，EGFR突变与TKI疗效之间的关系被系统阐明，2011年左右，包括ADJUVANT研究、IMPACT研究等陆续启动并经过7-10年的时间才得到最终结果。

 

将吉非替尼应用于术后辅助治疗领域的III期临床研究——BR19研究早在2002年之前就已经启动，该研究中，无论是否携带EGFR基因突变，均允许患者入组。但约一半患者入组后，中期分析发现，未能该患者带来获益被提前关闭，两组中位OS和DFS的HR值分别为1.24和1.22。

 

 

BR19研究的DFS及OS

 

第二个靶向辅助治疗的研究——RADIANT研究于2006年启动，与BR19研究相比，该研究最大的进步就是基于标志物进行人群选择，但由于当时EGFR与EGFR-TKI疗效的关系尚不明确，因此，研究错误的以EGFR蛋白过表达和基因扩增作为入组标准，因此，最终得到阴性结果，两组之间的DFS分别为50.5个月和48.2个月。不过幸运的是，这个研究中，研究者将EGFR突变患者的DFS和OS设定为关键次要研究终点，共计161例(16.5%)患者，两组中位DFS分别为46.4个月和28.5个月(P=0.039)，已经观察到了显著改善的趋势。

 

 

RADIANT研究的DFS

 

2008年1月，第三项术后辅助治疗的研究—SELECT研究启动，该研究以EGFR突变对患者进行精准选择，但是该研究又犯了一个更加致命的错误——允许Ia期患者入组。此外，该研究为单臂设计。因此，虽然数据最终分析时，全组患者的2年DFS率为88%，5年OS率为86%，与历史对照相比均有提高，但并未能够获得相关适应症。

 

 

SELECT研究数据

 

2009年，IPASS研究数据公布，明确了EGFR分子状态与TKI类药物疗效之间的相关性，由此为患者的精准筛选提供了高效的标志物。此时，术后辅助治疗再次迎来研究高潮。2011年左右，ADJUVANT、EVAN、EVIDNECE及IMPACT等四项研究陆续启动，如今，这几项研究的长期研究数据也陆续公布。

 

ADJUVANT研究主要是由中国学者牵头完成，探索了2年的吉非替尼术后辅助治疗有淋巴结转移的患者，结果发现，一代EGFR-TKI和4周期含铂双药化疗的DFS分别为28.7个月和18.0个月(HR=0.60，P=0.0054)，但是，患者DFS的获益并未转化为OS获益，两组中位OS分别为75.5个月和62.8个月(HR=0.92; P=0.674)。5年DFS率分别为22.6%和23.2%，5年OS率为53.2%和51.2%，P=0.784。 

 

 

ADJUVANT研究的DFS及OS结果

 

EVAN研究同样主要是在中国人群中进行，其一代EGFR-TKI选择的是厄洛替尼的2年治疗周期，需要注意的是，该研究仅纳入IIIa期患者。结果发现，厄洛替尼组和化疗的中位DFS分别为42.4个月和21.0个月(HR=0.268，P＜0.001)，今年ASCO年会，EVAN研究公布了最终的OS数据，两组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%(HR=0.318)。由于该研究仅是II期临床研究且在进行样本含量计算时候，主要研究终点为2年DFS率，因此，厄洛替尼迄今未获批术后辅助治疗的适应症。

 

 

EVAN研究的DFS数据

 

EVIDENCE研究同样是由中国学者牵头，给予埃克替尼2年治疗II-IIIa期患者，研究数据于去年世界肺癌大会公布，两组的中位DFS分别为46.95个月和22.11个月，差异有统计学意义(HR=0.36，P＜0.001)，目前，基于此项研究数据，埃克替尼已经获批了相关适应症。

 

 

EVIDENCE研究的DFS数据

 

此外，临床关心的另一个问题——治疗时长，今年ICOMPARE研究给出了初步答案。该研究比较了埃克替尼1年vs. 2年的治疗时长对疗效的影响。这项II期临床研究共纳入109例患者，接受1年和2年埃克替尼治疗的患者，中位DFS分别为48.92个月和32.89个月，差异有统计学意义(HR=0.521，P= 0.039)，但遗憾的是，该研究并未回答继续延长给药时间能否给患者带来获益。

 

在术后辅助靶向治疗领域，虽然我们有了相关标志物，可以对患者进行筛选，但是这样的筛选仍然不足够精准。在II期术后的NSCLC患者中，约50%-60%的患者是不复发的，这就意味着这部分患者术后无需接受任何治疗，即使是IIIa期术后患者，仍有30%左右的患者术后并不复发。如何将这些患者精准的选择出来并避免过度治疗是目前尚未解决的问题。基于MRD检测以发现高危复发患者，有可能是一种选择策略，但是，MRD的检测目前尚未统一认识。因此，在术后辅助治疗领域，任重而道远。