邹青教授：很高兴与大家一起分享前列腺癌的治疗热点以及2022年ASCO-GU大会上的最新进展。目前，mCRPC一线治疗主要推荐优选NHT，国内可及的方案有恩扎卢胺、阿比特龙等，既往的PREVAIL、COU-AA-302等研究已经分别证实恩扎卢胺、阿比特龙用于mCRPC一线治疗可以显著改善患者OS。对于二线治疗，我们可以更换另一种NHT，或者改为化疗以及PARP抑制剂、PD-1/L1免疫治疗等，但化疗主要用于体能状态好的患者，PARP抑制剂、免疫治疗则受到BRCA突变、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等限制。

 

2022年ASCO大会口头报告环节报道的PRESIDE研究提供了一种新的模式：在恩扎卢胺一线治疗进展后，二线治疗继续保留恩扎卢胺并联合化疗。该研究入组了687例未接受过化疗的mCRPC患者，第一阶段（P1）给予恩扎卢胺单药治疗；发生进展的患者进入第二阶段（P2），随机分为恩扎卢胺＋化疗组或安慰剂＋化疗组，主要终点是P2阶段的无进展生存期（PFS），次要终点为至PSA进展时间（TTPP）、PSA缓解率等。

 

PRESIDE研究设计

 

研究结果显示，相较于安慰剂＋化疗组，恩扎卢胺＋化疗组的中位PFS（9.53 vs 8.28个月）、TTPP（8.44 vs. 6.24个月，HR 0.58；95%CI：0.41~0.82；P=0.002）、PSA缓解率（55.9% vs 37.0%）等均有改善。我们比较关注的另一个方面是联合治疗会不会增加毒副作用，研究结果显示联合方案的安全性良好，恩扎卢胺组和安慰剂组的3/4级TEAE（61.8% vs 62.2%）、停药率（8.8% vs 6.7%）基本相似。该研究表明，恩扎卢胺等NHT可以作为mCRPC治疗的基石，贯穿患者的全程管理，疗效和安全性值得肯定。

 

PRESIDE研究：无进展生存K-M曲线

 

PRESIDE研究：安全性和治疗持续性

 

 

邹青教授：以NHT为基础的联合治疗可能是未来进一步使晚期前列腺癌患者获得OS突破的方式。例如，今年ASCO-GU口头报告环节报告的PROpel、MAGNITUDE研究提供了新的一线联合治疗模式——NHT＋PARPi。在III期PROpel研究中，奥拉帕利＋阿比特龙一线治疗mCRPC可显著延长患者rPFS（24.8个月vs 16.6个月；HR 0.66，95%CI 0.54-0.81；P＜0.0001），且无需考虑HRR状态；另一项III期MAGNITUDE研究则显示，尼拉帕利＋阿比特龙一线治疗mCRPC可显著改善BRCA1/2突变（HR 0.53，95%CI 0.36-0.79，P=0.0006）和HRR突变（HR 0.73，95%CI 0.56-0.96，P=0.0217）患者的rPFS。

 

今年ASCO-GU大会还介绍了正在进行的恩扎卢胺联合PARP抑制剂的相关研究。在mCRPC领域，III期Alliance A031902（CASPAR）研究拟入组984例mCRPC患者，给予恩扎卢胺或安慰剂＋rucaparib，该研究同样为HRR非选择性，但采用了PFS和OS双终点设计。此外，既往2020 ASCO报道已启动的TALAPRO-2研究（恩扎卢胺＋talazoparib）也在进行中。在mHSPC领域，今年ASCO-GU还报道了已经启动的II期ZZFIRST研究，该研究根据HRR状态给予恩扎卢胺＋talazoparib治疗；而另一项III期Talapro-3研究则计划入组550例DDR/HRR改变的mHSPC患者，给予恩扎卢胺/安慰剂＋talazoparib治疗，主要终点是rPFS。期待这些研究能够取得积极结果，进一步改善前列腺癌患者的生存预后。可以预见，NHT＋PARPi联合疗法将深刻影响未来的mCRPC治疗格局。

 

Alliance A031902研究设计

 

Talapro-3研究设计

 

 

贾占奎教授：ARCHES是一项对比恩扎卢胺或安慰剂＋ADT治疗mHSPC的III期研究，既往数据显示达到主要终点，恩扎卢胺组的rPFS风险可降低61%（NR vs 19.45个月，HR 0.39，95%CI：0.30~0.50，P＜0.001）2021年ESMO 大会报道ARCHES研究的OS结果，恩扎卢胺组的死亡风险可显著降低34%（NR vs NR，HR 0.66，95%CI：0.53~0.81，P＜0.0001）。

 

本次ASCO-GU报道了ARCHES研究的事后分析。我们可以看到，该研究揭盲后，安慰剂组有180例（31.3%）患者交叉至恩扎卢胺；包括交叉治疗在内，安慰剂组中有多大401例（69.6%）患者接受了后续治疗。在这样的情况下恩扎卢胺组仍能获得一致的长期获益。按照疾病负荷、初诊M1或M0进行分层，总体上恩扎卢胺组的获益保持一致，无论低负荷（HR 0.66）或高负荷（HR 0.66），以及M1（HR 0.63）或M0（HR 0.71），恩扎卢胺组的死亡风险均有降低；在调整交叉治疗因素后，恩扎卢胺治疗的获益更明显，总体人群的OS HR降低至0.57，各亚组的OS HR也有进一步降低。

 

ARCHES研究按疾病负荷、初诊M1或M0进行分层的事后分析

 

ARCHES研究调整交叉治疗后的OS HR

 

 

贾占奎教授：目前，阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌治疗均是mCRPC一线治疗的可选方案，尚无头对头比较的研究提供孰优孰劣的证据。临床上主要根据患者个体情况来选择，比如阿比特龙需联合激素，钠水潴留、血糖异常等代谢相关不良反应的风险较高，有相关基础疾病的患者需慎用并加以监测。本次ASCO-GU大会报道了一项来自日本的研究者发起的随机对照试验（ENABLE研究），对比了化疗前CRPC患者接受恩扎卢胺或阿比特龙（各92例）治疗的疗效和安全性，主要终点是至PSA进展时间（TTPP），次要终点包括PSA应答率（PSA50-RR）、OS、rPFS和安全性等。

 

该结果显示：相较于阿比特龙组，恩扎卢胺组的至PSA进展时间延长了近10个月（21.2 vs 11.9个月；HR 0.81，95%CI:0.51~1.27，P=0.1732），PSA应答率有显著提高（72% vs 57%，P=0.0425）；两组的中位OS（32.9和35.5个月）和rPFS（17.6 vs 14.0个月）没有显著差异；但是恩扎卢胺组在安全性方面表现更好，≥3级AE发生率比阿比特龙组更低（11% vs 21%）。该研究表明，尽管阿比特龙和恩扎卢胺在生存获益方面无显著差异，但在PSA缓解率、安全性等方面恩扎卢胺表现更加优异，支持在亚洲人群中将恩扎卢胺用于阿比特龙之前。

 

ENABLE研究的TTPP、PSA缓解率、rPFS、OS结果

 

ENABLE研究的不良事件

 

 

邹青教授：近年来，液体活检开始应用于抗肿瘤治疗的疗效评估或患者预后判断。本次ASCO-GU壁报环节报道的PRIMERA研究，就是将循环肿瘤细胞（CTC）用于恩扎卢胺或阿比特龙一线治疗CRPC的生存预测。这是一项前瞻性的观察试验，共纳入了44例恩扎卢胺或阿比特龙一线治疗的mCRPC患者，在治疗前采集患者血样进行CTC检测。研究结果显示，CTC+患者相较于CTC-患者的生化反应更显著，中位PSA下降分别为18.5和2.5ng/ml（P=0.03），PFS显著延长（NR vs 16个月，P=0.02），OS获益也更倾向于CTC+患者（NR vs 29个月，P=0.05）。

 

PRIMERA研究CTC+/-患者的PFS和OS

 

贾占奎教授：大数据或者人工智能也是近年来的研究热点。本次ASCO-GU的全体大会环节中报道了利用数字病理、人工智能进行前列腺癌生物标志物探索的研究。这两项研究基于基于NRG Oncology III期试验（RTOG 9202、9408、9413、9910和0126）开发了一种多模式人工智能体系（MMAI）。研究结果显示MMAI相较于NCCN模式能够更好地预测局限性前列腺癌患者的5年远处转移率（AUC：0.84 vs 0.73）、5年生化复发率（AUC：0.69 vs 0.58）、10年前列腺癌特异性生存率（AUC：0.79 vs 0.66）和10年期总生存率（AUC：0.65 vs 0.58），而且可以识别出放疗基础上无需联合ADT治疗的患者。

 

 

邹青教授

 

江苏省肿瘤医院

 

主任医师  硕士研究生导师

 

中国抗癌协会泌尿男性生殖系统专业委员会常委

 

江苏省医师协会泌尿外科专业委员会常委

 

中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会微创学组副组长

 

江苏省抗癌协会泌尿男性生殖肿瘤专业委员会副主任委员

 

江苏省医学会泌尿外科学组专业委员会委员

 

江苏省中西医结合泌尿外科专业委员会委员

 

江苏省医学会泌尿外科男性生殖肿瘤专业学组副主任委员

 

南京市医学会泌尿外科专业委员会副主任委员

 

前列腺癌CSCO指南编委之一

 

CUA指南编委之一

 

全国粒子核医学专业委员会全国委员

 

 

贾占奎教授

 

郑州大学第一附属医院

 

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

 

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）全国青年委员

 

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）机器人学组委员 

 

河南省医学会泌尿外科学分会青年委员会主任委员 

 

河南省医学会泌尿外科学分会常委兼秘书长 

 

河南省医学会微创外科学分会副主任委员 

 

河南省健康科技学会泌尿外科疾病诊疗创新专业委员会副主任委员

 

河南省健康科技学会性医学专业委员会副主任委员 

 

河南省中青年骨干学科带头人 

 

河南省中青年卫生健康科技创新领军人才 

 

中国泌尿系结石联盟华南基地河南中心副主任 

 

河南省抗癌协会常委 

 

《中华泌尿外科杂志》通讯编委 

 

《机器人外科学杂志》青年编委

 

《BJUI中文版》编委 

 

河南省泌尿外科研究所所长助理兼办公室主任