编者按：顺铂是铂类化疗药物的典型代表，作为传统化疗药物，其在给患者带来良好治疗效果的同时，一系列的副作用也比较显著。在头颈部鳞癌中，术后每3周100 mg/m2顺铂伴随放疗方案，是高危复发患者的标准治疗方案。为探索低毒高效的治疗方案，日本研究者用每周40 mg/m2顺铂+放疗与标准方案进行了对比，相关结果日前发表于JCO杂志。

 

据估计，全球头颈部鳞癌（SCCHN）每年新诊断病例数超过70万例。其中，大多数患者被诊断为局部晚期SCCHN（LA-SCCHN），手术治疗是可切除癌症的主要治疗手段。术后每3周100 mg/m2顺铂联合放疗方案，是高危复发患者的标准治疗方案。然而，由于大剂量化疗给患者治疗带来的相关毒性和3周化疗剂量的给药不足引起了人们的关注。同时，顺铂周疗+放疗的广泛使用，提示其可以作为一种替代方案。尽管一些结果之间存在冲突，但每3周和每周顺铂治疗的meta分析比较表明，这两种方案间具有相同的疗效2-7。

 

因此，日本学者进行了一项多中心的Ⅱ/Ⅲ期开放标签研究（JCOG1008），以探索对于术后高危LA-SCCHN患者，在总生存（OS）方面，每周40 mg/m2顺铂+放疗是否非劣效于3周100 mg/m2顺铂+化疗。

 

JCOG1008是一项多中心、开放标签的、随机非劣效性Ⅱ/Ⅲ期试验，在日本的28个机构中进行。入组患者基线特征见表1，研究者将患者按1∶1的比例随机分配至每3周顺铂+放疗或每周顺铂+放疗组。主要终点为OS，次要终点包括无复发生存（RFS）、局部无复发生存、无营养支持生存、允许治疗期间的非住院治疗和不良事件（AEs）。

 

表1.患者基线特征

 

 

 

从2012年10月16日至2018年12月21日，该研究共入组了261例患者。所有患者均被分配至治疗组（其中3周组132例，每周组129例），并纳入治疗意向性分析。3周组的3例患者和每周组的7例患者被排除在安全性分析之外，最终对251例患者进行了分析（见图1）。

 

图1.研究配偶关系图

 

 

在Ⅲ期研究的第三期中期分析中，3周组有44例（33%）患者出现死亡，而每周组有32例（25%）死亡。中位随访2.2年（幸存者为2.8年），每周治疗组在OS方面不劣于3周组，HR为0.69（99.1%CI：0.37～1.27[<1.32]，单侧非劣效性P值为0.0027＜0.0043；图2A）。3周组估计的2、3年OS率分别为74.2%和59.1%，每周组估计的2、3年OS率分别为77.7%和71.6%。在预先计划的亚组OS分析中，多数亚组OS更有利于每周治疗组（图2B）。每个亚组患者的OS结果均显示出相同的趋势。

 

图2.（A）在第三次中期分析中，所有随机分配患者的OS Kaplan-Meier曲线。

（B）治疗分析中不分层的HRs对死亡的影响，根据基线人口统计学和临床亚组的影响

 

（C）更新分析时所有随机分配患者OS的Kaplan-Meier曲线。

 

在RFS方面，88例（33.7%）患者出现疾病复发。在3周治疗组的51例复发患者中，局部复发的患者有15例，远处复发的患者31例，两者均复发的有5例。在每周治疗组的37例复发患者中，有14例患者出现局部复发，21例出现远处复发，2例同时出现两种复发。RFS的HR为0.71（95%CI：0.48～1.06；图3a）。局部无复发生存的HR为0.73（95%CI：0.47～1.13）（亚组分析结果如图3所示）。中位随访3.5年（幸存者为4.8年）的额外数据显示，患者死亡的HR为0.75（95%CI：0.50～1.13；非劣效性P值为0.0035），这维持了每周治疗组的非劣效性（图2C）。关于患者死亡原因，尽管在每周治疗组中观察到两例与治疗相关的死亡，但在每周组中患者死亡数量较少，癌症特异性死亡的频率较低。

 

图3.（A）所有随机分配患者RFS的Kaplan-Meier曲线

（B）在根据基线人口统计学和临床亚组分析治疗效果时，未分层HRs对死亡或复发的影响。

 

 

两组患者放疗和化疗按计划进行（表2）。安全性方面，15%的患者发生了急性血液学毒性相关不良事件（表3），而5%的患者发生了急性非血液学毒性不良事件，≥1%的患者发生了晚期毒性。特殊的AE包括中性粒细胞减少、感染、听力损害和肾损害，这些预期的不良反应在每周给药组中较少发生，这是每周给药的主要优点。

 

表2.患者用药和治疗

 

3级或以上中性粒细胞减少在每周治疗组中较少见（3周治疗组vs.每周治疗组：49%vs.35%），任何级别的血小板减少在3周治疗组中较少见（3周治疗组vs.每周治疗组：66%vs.84%）。在特殊的急性非血液学AEs中，3级或以上的感染在每周组中较少发生（3周治疗组vs.每周治疗组：12%vs.7%）。任何级别的肾功能损害（3周治疗组vs.每周治疗组：40%vs.30%）和听力损害（3周治疗组vs.每周治疗组：17%vs.7%）在每周治疗组中发生较少，包括耳鸣（3周治疗组vs.每周治疗组：25%vs.5%）。两组患者中至少有一个3级或以上AE发生的比例为（3周治疗组vs.每周治疗组）79.8%vs.81.1%（P=0.87），4级或以上AE发生的比例为18.6%vs.8.2%（P=0.017）。

 

表3.患者发生的急性不良事件

 

血液学毒性方面，（3周治疗组vs.每周治疗组）3级及以上AEs分别为61.2%和64.8%（P=0.60），4级AEs分别为14.7%和7.4%（P=0.07）。在3周治疗组中，3例患者因出现治疗相关的AEs而停止治疗，其中原因分别为口干、粘膜炎和持续恶心。每周组中有2例患者因厌食和发热性中性粒细胞减少而停止治疗。每周组报告了2例治疗相关的死亡，死因分别为发热性中性粒细胞减少和喉部水肿。

 

 

这项多中心开放标签的Ⅱ/Ⅲ期随机临床研究首次表明，在术后高危LA-SCCHN中，每周40 mg/m2的顺铂+放疗非劣效于每3周100 mg/m2的顺铂+放疗，相关不良反应也较少。

 

顺铂治疗的安全性值得我们关注，特别值得我们关注的AEs为中性粒细胞减少、感染、听力损害和肾损害。该项研究结果如预期所示，3级或3级以上中性粒细胞减少和感染在每周服用顺铂组中较少见，任何级别的听力损害（包括耳鸣）和肾损害也较少见。因此，每周顺铂进行放化疗可能是LA-SCCHN患者的可选治疗方案。两组患者随访仍在进行中，在最终注册5年后的最终分析中，预计会确认最终治疗结果和相关毒性。

 

参考文献：

 

1、Kiyota，Naomi et al.“Weekly Cisplatin Plus Radiation for Postoperative Head and Neck Cancer(JCOG1008):A Multicenter，Noninferiority，Phase II/III Randomized Controlled Trial.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology，JCO2101293.1 Mar.2022，doi:10.1200/JCO.21.01293

 

2、Tsan DL，Lin CY，Kang CJ，et al:The comparison between weekly and three-weekly cisplatin delivered concurrently with radiotherapy for patients withpostoperative high-risk squamous cell carcinoma of the oral cavity.Radiat Oncol 7:215，2012

 

3、Noronha V，Joshi A，Patil VM，et al:Once-a-week versus once-every-3-weeks cisplatin chemoradiation for locally advanced head and neck cancer:A phase IIIrandomized noninferiority trial.J Clin Oncol 36:1064-1072，2018

 

4、Helfenstein S，Riesterer O，Meier UR，et al:3-weekly or weekly cisplatin concurrently with radiotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the headand neck—A multicentre，retrospective analysis.Radiat Oncol 14:32，2019

 

5、Morse RT，Ganju RG，TenNapel MJ，et al:Weekly cisplatin chemotherapy dosing versus triweekly chemotherapy with concurrent radiation for head and necksquamous cell carcinoma.Head Neck 41:2492-2499，2019

 

6、Szturz P，Wouters K，Kiyota N，et al:Weekly low-dose versus three-weekly high-dose cisplatin for concurrent chemoradiation in locoregionally advanced nonnasopharyngeal head and neck cancer:A systematic review and meta-analysis of aggregate data.Oncologist 22:1056-1066，2017

 

7、Jacinto JK，Co J，Mejia MB，et al:The evidence on effectiveness of weekly vs triweekly cisplatin concurrent with radiotherapy in locally advanced head and necksquamous cell carcinoma(HNSCC):A systematic review and meta-analysis.Br J Radiol 90:20170442，2017