随着免疫治疗研究领域的不断深入，其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期受益方面的进展可谓势如破竹。近日，基于KEYNOTE-671研究成果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于可手术切除的II、IIIA和IIIB期NSCLC患者的围术期治疗。该适应证获批对于NSCLC围术期治疗临床应用的意义何在？临床实践中需要重点关注哪些问题？NSCLC围术期免疫治疗未来将如何发展？值此契机，肿瘤瞭望特邀专访中山大学肿瘤防治中心张兰军教授、福建医科大学附属协和医院陈椿教授以及同济大学附属上海市肺科医院朱余明教授，共同探讨NSCLC围术期规范化免疫治疗的意义及其未来愿景。

 

 

作为全球首个且唯一实现可切除NSCLC围术期免疫治疗无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）“双阳”结果的随机、双盲III期试验，KEYNOTE-671研究在2023年ESMO大会上公布的数据显示：中位随访36.6个月，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂联合化疗新辅助+安慰剂辅助治疗，显著降低了可切除的II-III B期NSCLC患者的死亡风险28%（HR 0.72；95%CI：0.56～0.93；P=0.00517），两组中位OS分别为未达到（NR）vs 52.4个月，4年OS率分别为67.1%和51.5%（图1），由此引领早中期NSCLC围术期免疫治疗新格局^[1]。与此同时，亚组分析显示，无论组织学特征、TNM分期、PD-L1表达水平，围手术期免疫治疗的获益均具有一致性，为围手术期免疫治疗的临床应用打下了强心剂。

 

图1.KEYNOTE-671研究OS结果

 

对此，张兰军教授深有感触。他表示，近年来，有大量的临床研究共同探讨肺癌围术期免疫治疗的作用，而其中，KEYNOTE-671研究的特别之处在于新辅助+辅助的设计，且在试验开始便笃定以总生存期（OS）为其主要终点，而这正是肿瘤临床治疗的初衷，也是最终追求。既往观点认为，围术期免疫治疗主要是为了让肿瘤降期、减少微转移或者是降低手术难度或减少手术损伤，而KEYNTOE-671研究所带来的变革便是，鼓励临床医生对长期生存获益的追求，而不是仅仅是短暂的疾病缓解或改善。

 

陈椿教授表示，KEYNOTE-671研究适应证获批是NSCLC围术期治疗数年磨一剑的结果，是众多科学家和临床医生研究探索的价值体现，我们很欣慰它开创了NSCLC围术期治疗的新局面。如何帮助患者获得治疗机会，获得更好的预后，是所有外科医生关注的重点，而KEYNOTE-671研究给予我们帮助早中期NSCLC患者“活得更长、更好”十分肯定的回答。

 

朱余明教授指出，在过往以化疗为主的NSCLC围术期治疗时期，患者获益率大约只有5%^[2]，而这显然不能满足患者生存需求。随着免疫治疗在晚期患者中观察到部分患者肿瘤缩小，可以为转化手术带来的潜在益处，越来越多的真实世界临床实践尝试在更早期的潜在可切除患者中，探索提高长生存获益的治疗模式，但始终缺乏高质量的循证医学证据支持。KEYNOTE 671研究的EFS和OS双阳的结果，给了临床医生极大的信心和底气：这一治疗模式，能够为II-IIIB期NSCLC患者带来切实的长期生存获益。

 

 

既往肺癌手术联合化疗的围术期治疗模式下，患者往往需要面临明显的药物不良反应、潜在并发症以及生存质量的明显下降。KEYNOTE-671研究也进行了相关研究，并在2024年ASCO会议上披露，围术期应用帕博利珠单抗未降低患者健康相关生活质量（HRQoL）（图2），且EFS与前期数据保持一致，有力证实NSCLC的围术期免疫治疗中的长生存获益，不仅不以健康状况和生活质量为代价，反而呈现出更少的不适症状与更高的安全系数。

 

陈椿教授感慨，在相当长一段时间里，NSCLC的治疗以是否可切除为分界线，手术以外的免疫治疗似乎只是无奈之举，且缺乏有力的数据支撑。随着免疫治疗领域探讨的不断深入，现如今我们看到了从围术期的新辅助治疗，到辅助治疗，再到“新辅助+辅助”治疗出现，均有免疫治疗的身影。KENOTE-671研究关于患者HRQoL的研究数据，让我们看到了免疫治疗带来的获益不需要以生存质量为代价，甚至能让患者以更好的健康状态回归社会生活，这是一个令人振奋的现象。免疫治疗的研究从一个热点，慢慢变成一个立体化的一个适应证，它在NSCLC治疗领域的地位不言而喻，更多的患者获益数据值得继续期待。

 

图2.KEYNOTE-671研究QLQ-C30 GHS/QoL评分

 

围术期免疫治疗与手术的相关性一直备受争论。今年2月，在第60届美国胸外科医师学会（STS）年会上，KEYNOTE-671研究公布了手术因素对患者临床结局影响，结果显示：与单纯新辅助化疗相比，术前新辅助帕博利珠单抗联合化疗不但不影响手术方式选择、不延长住院时间，还提高了淋巴结降期比例（38.9%vs 28.4%），尤其是改善淋巴结降期到N0的比例（34.3%vs 23.4%）（图3）^[3]。随后在2024年ESTS年会上公布的数据进一步证实，无论淋巴结状态、基线疾病分期或手术类型，新辅助帕博利珠单抗联合化疗与单纯新辅助化疗相比，均能显著改善EFS^[4]。

 

图3.KEYNOTE-671研究中两组淋巴结降期分析

 

张兰军教授指出，既往在单纯手术治疗模式中，随着肿瘤分期越晚，患者5年生存率呈现明显下降趋势。而外科对于NSCLC手术技术的追求，目前几乎已经到达天花板，单纯手术的患者生存获益难以再有明显突破。我们在KEYNOTE-671研究中看到，患者生存曲线即使在2年后仍处于平台期^[1]，意味着在适应证范围内进行“三明治”治疗模式，具备安全性与有效性双保险，并且疗效具有拖尾效应。目前我们也正在组织国内外专家，撰写围术期免疫治疗专家共识和临床路径以规范未来临床实践。

 

朱余明教授指出，II-IIIB期NSCLC存在淋巴结转移或者肿瘤较大，即便手术切除也不能完全规避复发或远处转移风险。KEYNOTE-671治疗模式让我们看到了一个术前有效清除远处的转移灶、实现安全降期同时不影响手术治疗的新选项，可能是目前II-IIIB期NSCLC围术期临床治疗的优选方案。

 

 

目前，KEYNOTE-671等研究数据表明，围术期免疫治疗在多个亚组中显示出总体一致的生存获益。但临床实践的多元化和患者的人群多样性需求，正在促使外科医生日益关注NSCLC个性化治疗方案的制定。

 

张兰军教授认为，未来NSCLC围术期的免疫治疗必将面临精准化和个性化治疗的问题。一方面，临床希望通过精准的诊断手段和分期更好地界定可免疫治疗的范围。另一方面，术后免疫治疗周期是否可根据患者具体情况进行个性化制定，都是未来NSCLC围术期治疗值得探讨的问题。

 

陈椿教授同样指出，目前的“三明治”治疗模式也是不断探索验证后产生的治疗模式。未来的治疗方向中，免疫治疗在术前、术后的维持周期仍是临床关注的重点。同时，是否可以通过生物标记物帮助临床筛选获益人群和预测预后，实现更安全、低毒和高效治疗的目的，值得深入发掘。

 

对此，朱余明教授表示赞同，他认为，围术期免疫治疗模式成为早中期可切除NSCLC标准治疗模式是必然趋势。与此同时，部分适应证范围内的特定人群，例如PD-1高表达人群，是否可以实现“去化疗化”的治疗模式，进一步免疫生物标记物的探索和发现，或将成为这部分患者未来个体化治疗方案的有力工具。

 

▌参考文献：

 

[1]Spicer JD，et al..2023 ESMO，LBA56.

 

[2]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group.Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of individual participant data.Lancet.2014;383(9928):1561-71.

 

[3]Jonathan David Spicer，et al.2024 STS.

 

[4]Ernest Nadal，et al.2024 ESTS.