[ASCO2014]帕比司他+硼替佐米+地塞米松延长复发/难治性多发性骨髓瘤患者的PFS

作者:肿瘤瞭望   日期:2014/6/4 19:18:31  浏览量:29150

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来自哈佛医学院的Paul G. Richardson教授在ASCO2014上对III期PANORAMA 1临床试验的结果进行了口头报告(摘要号8510),该试验为随机、双盲、安慰剂对照试验,证实了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗方案在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效。

   来自哈佛医学院的Paul G. Richardson教授在ASCO2014上对III期PANORAMA 1临床试验的结果进行了口头报告(摘要号8510),该试验为随机、双盲、安慰剂对照试验,证实了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗方案在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效。

  帕比司他是一种口服组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,可以调节多种致癌途径中相关蛋白的乙酰化,从而诱导细胞周期阻滞和凋亡。Richardson教授指出,HDAC6是帕比司他作用的靶点之一,已被证实是多发性骨髓瘤中重要靶点的一种酶。
 
  临床前研究表明,硼替佐米和帕比司他联合使用具有协同作用,这是因为硼替佐米抑制蛋白酶体途径时可导致蛋白质降解形成的聚集体增加,而帕比司他正好可以抑制其增加。帕比司他联合硼替佐米和地塞米松三药联合用于复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗显示出显著的临床疗效,即使在硼替佐米耐药的患者中也可以产生持久的疗效。
 
  PANORAMA 1试验在34个国家共计215个癌症治疗中心进行,共纳入768名复发或难治性多发性骨髓瘤患者,这些患者既往均接受过一至三线方案治疗且非硼替佐米耐药。受试者平均年龄为63岁。尽管患者接受的治疗平均为一线治疗,但48%患者的治疗至少已是二线治疗,57%的患者接受过自体造血干细胞移植治疗。
 
  患者按既往治疗方案数和是否接受过硼替佐米治疗进行分层,随机分为帕比司他治疗组(387例)和安慰剂治疗组(381例),两组均联合静脉给予硼替佐米(美国FDA尚未批准皮下注射硼替佐米)和口服地塞米松治疗。治疗共8周期,每21天为一周期,患者在每周期第1、3、5、8、10和12天口服20 mg帕比司他或者安慰剂;硼替佐米剂量为1.3 mg/m2,在每周期第1、4、8和11天静脉给予;在每周期第1~2、4~5、8~9和11~12天口服20 mg地塞米松。在第一阶段8周期治疗中临床获益的患者可以进入到第二阶段治疗,在本阶段中,硼替佐米减量为在每周期第1、8天使用,地塞米松相应减为第1~2、8~9天使用。
 
  中位随访期为28个月,与安慰剂联合硼替佐米和地塞米松治疗组相比,帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗组的中位无进展生存期显著改善,三药治疗组为12.0个月,而安慰剂组仅为8.1个月(风险比为0.63,95%CI为0.52~0.76;P<0.0001)。三药治疗组显著延长了中位无进展生存期3.9个月(图1)。
 
  按基线特点和既往治疗史分层的各亚组患者也都从治疗中获益。尽管允许患者既往接受过硼替佐米治疗(其中43%的患者既往接受过硼替佐米治疗),但硼替佐米耐药者被排除在外。评论人Robert Z. Orlwowski(美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的教授,博士)指出,该用药方案似乎在高风险患者中同样有效,尽管这类亚组的患者非常少,且未被分层。帕比司他治疗组和安慰剂治疗组的中位总生存期无明显差异(分别为33.6个月和30.4个月)。
 
  除了观察到的PFS的改善,帕比司他治疗组的完全缓解/接近完全缓解的比值几乎是对照组的两倍(帕比司他治疗组为27.6%,对照组为15.7%;P=0.00006),并且中位缓解持续时间(13.1个月vs 10.9个月)、中位缓解时间(1.5个月vs 2.0个月)以及中位进展时间(12.7个月vs 8.5个月)也有改善趋势。
 
  至于安全性问题,帕比司他的增加导致了许多不良事件的发生,最常见的是血小板减少症,帕比司他治疗组中67.4%出现3或4级的血小板减少,而对照组仅为31.4%。进一步研究表明这是一个可逆的、非累积性的血小板毒性。
 
  其他帕比司他治疗组较安慰剂组多发的3或4级不良事件包括淋巴细胞减少(53.2% vs 39.8)、中性粒细胞减少(34.5% vs 11.45%)、腹泻(25.5% vs 8.0%)以及乏力疲劳(23.9% vs 11.9%)。这些不良事件导致近5%的三药治疗患者停药。研究人员报告,帕比司他治疗中可能与研究药物相关的死亡率为2.9%,而对照组仅为1.9%。

 

版面编辑:张楠  责任编辑:吉晓蓉

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骨髓瘤帕比司他硼替佐米地塞米松难治性多发性

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