编者按：血液病治疗疗效的提高有赖于治疗策略的优化和支持治疗的进展。血液病治疗过程中不可避免应用辅助用药，一方面可能增加药物间相互作用、增强疗效，另一方面也可能带来毒副反应的增加。本刊特邀请中国医学科学院血液病医院、血液学研究所儿童血液病诊疗中心陈晓娟教授，针对辅助用药对血液病治疗的影响进行深入剖析。文章阐述了血液病治疗中的辅助用药与化疗药物之间的相互作用，为临床选择用药提供参考。

 

近年血液病治疗疗效逐渐提高，与治疗方案的优化和支持治疗的加强不无关系。血液病的治疗离不开化疗，化疗可能带来胃肠道反应、感染、出血等不良反应，血液病患者可能存在除血液病外的基础疾病，不可避免需要辅助用药，这就可能增加了药物间相互作用。

 

药物相互作用是指一种药物因受联合应用的其它药物、食物等的影响， 改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，从而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，影响药物应用的有效性和安全性。药物相互作用可发生于药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等过程，其中以代谢性相互作用为主，约占40%。代谢性相互作用主要与参与药物代谢的酶有关，其中以细胞色素P450(CYP450)为主。CYPP450是一种重要的氧化代谢酶，参与多种重要药物的代谢，并且P450具有基因多态性，对药物的代谢呈现明显的差异。CYP450包括CYP3A4，1A2，2D6，2C19，2C9等100多种同工酶，其中CYP3A4是人类肝脏最丰富的一种同工酶。血液病治疗中的一些药物及辅助用药为CYP450的底物，也可能为CYP450酶的抑制剂或诱导剂，从而产生药物相互作用。

 

血液病治疗的一些化疗药物为CYP450的底物，如环磷酰胺（CTX）为CYP 2B6、CYP 2C9、CYP 2C19和 CYP 3A4的底物，异环磷酰胺（IFO）为CYP 2C9、CYP 2C19 和CYP 3A4的底物，伊马替尼为CYP 2C9、CYP 2C19和CYP 2D6的底物，长春新碱等长春碱类药物为CYP 2D6和CYP 3A4的底物，硼替佐米，白消安，达沙替尼，尼洛替尼，鬼臼噻吩苷、环孢菌素，地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙等糖皮质激素，他克莫司，多柔比星，柔红霉素，索拉菲尼，逆转录酶抑制剂他莫昔芬等多种治疗血液病的药物均是CYP 3A4的底物。而化疗药物的治疗窗很窄，有效剂量和毒性剂量非常接近，更需注意可能产生的药物相互作用。当与CYP450的诱导剂或抑制剂合用时会产生酶诱导相互作用或酶抑制相互作用。一些药物能诱导酶的活性，使联合应用的相关药物加速代谢，提前失效，即酶诱导相互作用。而酶抑制相互作用是指一些药物能抑制酶的活性，使联合应用的相关药物代谢减慢，药物在体内的浓度高于正常而致效应增强。

 

 

1、止吐药物

 

化疗药物可能产生恶心呕吐等副作用，临床选择阿瑞吡坦、丹司琼等止吐药物时，这些止吐药物为CYP450的抑制剂，可以减缓CTX、IFO、依托泊甙等化疗药物的代谢，而增加细胞毒性。

 

2、唑类抗真菌药物

 

强化疗在恶性血液病患者的应用，加重了化疗后骨髓抑制，延长骨髓抑制时间，增加了感染机会。抗生素及抗真菌药物的应用产生明显药物相互作用。伊曲康唑、酮康唑为CYP450的强效抑制剂，氟康唑为中效抑制剂，可明显增加长春碱类及硼替佐米等的神经毒性，发生麻痹性肠梗阻，四肢瘫痪，甚至抽搐等。建议化疗前24小时停用唑类抗真菌药物，化疗停止24小时后重新给予。如果化疗期间需要持续应用抗真菌药物，可用棘白菌素类抗真菌药来代替。

 

唑类抗真菌药亦可明显减缓CSA、他克莫司等的代谢，引起这些药物血药浓度的增高，毒性反应增加，可能出现刺痛、手掌和脚掌的红肿、高钾血症、神经毒性和急性肾功能衰竭。所以建议此类药物联用时，可在应用唑类药物当天将CSA和他克莫司药量减少30~50%，之后根据血药浓度调整药量。儿童和年轻成人CSA和他克莫司的清除率较高，可能在防治移植物抗宿主病时无法维持足够的血清浓度，有研究者应用唑类药物联合来提高血药浓度，达到有效预防GVHD的作用，但应密切观察毒性反应。

 

唑类抗真菌药物亦可明显增加伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂的血浆和细胞内浓度，临床出现严重水肿、加重心脏功能衰竭的出现。泊沙康唑、伊曲康唑及地高辛、喹诺酮类药物 、美沙酮或一些抗精神病类的药物都可能使QT间期延长，当与TKI合用时应常规检测心电图，避免心脏猝死的发生。

 

1、地塞米松

 

地塞米松为CYP450的诱导剂，它可增加以CYP450为底物的化疗药物的清除，减低药效。

 

2、抗癫痫药

 

苯妥英，卡马西平苯巴比妥、丙戊酸等抗癫痫药物可能增加CTX、IFO、VP16等化疗药物的清除。患有癫痫的急性白血病患者疗效较差，可能与同时应用这些抗癫痫药物增加了化疗药物的代谢有关。

 

3、抗结核药物

 

利福平为CYP3A4的诱导剂。临床有报道在慢性粒细胞白血病患者合并结核感染加用利福平后可使有效的TKI类药物治疗反应下降，与其减低了TKI类药物的血药浓度有关。

 

奥美拉唑、埃索美拉唑等质子泵抑制剂为G-糖蛋白抑制剂，可减低胃内PH值。达沙替尼、尼罗替尼等TKI药物的吸收率与胃内PH值相关，胃内PH降低，吸收减少。应避免此类药物合用，如患者临床必需，可选择硫糖铝制剂的药物。

 

近年，药物基因组学已成为优化个体用药、确定用药剂量的最有效手段之一，结合体外试验和早期药物临床试验，有利于确定药物毒副反应以及可能的药物相互作用。

 

总之，血液病患者可能合并有其他系统的疾病，化疗同时需要合并用药，而20%~30%的药物副反应是由于药物相互作用引起的，联合用药时在增加药效的同时，可能出现意想不到甚至致命的毒副反应，在处方前应注意可能的药物相互作用，还应注意食物、营养补充剂等对药物的影响。

 

（参考文献备索）

 

陈晓娟  副主任医师  硕士研究生导师        

 

中国医学科学院血液病医院 儿童血液病诊疗中心

 

主要从事儿童血液系统疾病的临床与基础研究

 

主持并完成国家自然科学基金项目1项

 

参与国家及省部级多项科研基金项目

 

国内外核心期刊发表论文十余篇

 

中华医学会儿科学分会血液病学组青年委员会副组委

 

天津医师协会儿科学分会青年委员会委员

 

天津医师协会血液科医师分会会员

 

天津市抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员

 

中国生理学会会员

 

中华儿科杂志审稿人