编者按：第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7～10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和基础研究的科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。12月7日上午，高博医疗集团北京博仁医院童春容主任、刘双又主任团队进行了《糖皮质激素不影响CAR-T细胞在B-ALL中的治疗效果和细胞动力学》的口头报告，该项研究结果证实糖皮质激素包括短期大剂量激素有效控制了CAR-T细胞治疗中发生的CRS，却并没有影响CAR-T细胞的功能，为临床医生提供了一种新的控制CRS的治疗选择，具有重要的临床和卫生经济学意义。《肿瘤瞭望》在ASH现场采访了在此次大会上作报告的刘双又主任，请她为我们详细介绍一下该研究主要内容。
研究者说
CRS的常规处理主要是通过tocilizumab来治疗，但是通过我们的临床实践观察，tocilizumab效果并不理想，糖皮质激素的效果还不错，至少从近期效果来看并没有发现对CAR-T疗效的影响，因为难治/复发B-ALL患者CD19 CAR-T后第30天的完全缓解率都在80-90%以上。但是，糖皮质激素的应用远期对复发及细胞动力学是否有影响还不清楚，于是团队做了进一步研究，对比分析使用激素组和不使用激素组的结果，特别是做了对CAR-T细胞动力学影响的研究，因为一般来说如果CAR-T细胞动力学不受影响，疗效也不会受影响。另外，研究的数据中也包含了部分CAR-T后未进一步治疗的病人，从而获得较长时间（2～6月）的随访观察，通过最终研究我们发现确实使用激素对CAR-T的疗效没有影响。
国际上有报道三例患者使用激素治疗CRS反应影响到了疗效，但是通过分析我们考虑我们团队使用激素控制CRS达到比较好的效果同时又对CAR-T疗效不产生影响的原因可能有两点：一是我们激素的使用方法是短疗程，一旦CRS得到改善，糖皮质激素就迅速减量并停用。所有患者糖皮质激素使用时间为1～16天（78.6%≤7天）；大剂量激素使用的平均时间为4天，91.3%≤7 天。而以上提到的国外报道的3例患者大剂量激素使用时间为7～21天。另外一点原因可能是因为所使用的CAR的结构不同，我们的共刺激分子是4-1BB，而他们使用的是CD28。
本研究为临床控制CAR-T治疗后的CRS反应提供了另一选择，与使用tocilizumab相比激素治疗更加灵活方便，价格上也便宜许多（tocilizumab几百元一支，激素几块钱一支），可为患者节省治疗费用，也具有重要的卫生经济学意义。
研究内容
研究背景：
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞治疗引起的最主要且可能威胁生命的毒性反应，因此，有效控制严重CRS对确保患者安全至关重要。Tocilizumab是一种白介素-6受体拮抗剂，已被广泛用于CRS的治疗，但目前尚不清楚糖皮质激素是否可以作为治疗CRS反应的另一个理想选择。
研究方法：
在复发/难治B-ALL的CAR-T治疗期间，团队采用糖皮质激素代替tocilizumab作为一线药物来控制CRS反应，并通过比较接受（42例）和未接受（26例）糖皮质激素治疗的患者，评估糖皮质激素对CAR-T细胞的治疗效果和细胞动力学的影响。随访不到一个月（去其他医院移植或在一个月内死亡）的患者被排除在外。细胞输注后第30天评估治疗效果，随后每月进行随访。微小残留白血病（MRD）的检测采用多参数流式细胞术（FCM），融合基因阳性者同时进行定量PCR检测。CAR-T细胞的动态监测及B细胞增生不良（BCA）均通过FCM完成。
激素使用地塞米松或甲泼尼龙，或两者交替给药。多数病例给予地塞米松，尤其是有神经系统症状的患者；肺或肝功能不全的患者以及接受大剂量糖皮质激素的患者，首选甲泼尼龙。糖皮质激素从低剂量开始，如果症状不能缓解，可增加剂量。对于严重的CRS，糖皮质激素剂量可加至地塞米松20mg/m2/d，或更高剂量至甲泼尼龙10mg/kg/d。一旦CRS得到改善，糖皮质激素就迅速减量并停用。
研究结果：
研究共纳入68例患者（28例成人和40例儿童），其中22例（32.4%）合并髓外白血病（EMD），无EMD患者的骨髓幼稚细胞为5%～96.5%。31例（45.6%）接受过异基因造血干细胞移植。54例（79.4%）患者接受了CD19 CAR-T治疗，14例（20.6%）接受了CD22 CAR-T治疗。
42例（61.8%）患者，包括10例III级CRS，30例II级CRS和2例没有CRS反应但出现GVHD（1例）或神经毒性（1例）的患者给予糖皮质激素治疗，其中23例（54.8%）接受大剂量糖皮质激素治疗（＞10mg/m2/d地塞米松或同等剂量甲泼尼龙），糖皮质激素使用时间为1～16天（78.6%≤7天）；大剂量激素使用的平均时间为4天，91.3%≤7 天。26例（38.2%）患者未给予任何糖皮质激素治疗，仅予以对症支持。
研究结果显示，糖皮质激素组和非糖皮质激素组的完全缓解（CR）率（95.2% vs 92.3%，P=0.344）或MRD阴性CR率（80.0% vs 79.2%，P=0.249）均无差异，表明糖皮质激素不影响CAR-T的治疗反应。
此外，对CAR-T细胞的动力学进行了研究。
首先，在多个时间点（回输细胞后第7，11，15，20和30天）检测外周血（PB）中CAR-T细胞的数量以评估PB中CAR-T细胞的扩增。除了第7天CAR-T细胞开始扩增时糖皮质激素组和非糖皮质激素组的平均CAR-T细胞计数无差异外（D7，P=0.9815），在其他时间点，糖皮质激素组的平均CAR-T细胞计数均显著高于非糖皮质激素组（D11，P=0.0302；D15，P=0.0053；D20，P=0.0045和D30，P=0.0028），表明糖皮质激素没有抑制外周血中CAR-T细胞的增殖。
其次，比较糖皮质激素和非糖皮质激素组患者骨髓（BM）和脑脊液（CSF）中可检测到CAR-T细胞的患者的百分比，结果显示：两组病人CAR-T细胞的检出率在BM（85.2% vs.78.6%，P=0.923）和CSF（68.6% vs. 57.9%，P=0.433）均无差异，表明糖皮质激素不会影响CAR-T细胞转运至BM和CSF。
第三，对部分随访超过2个月且未进行进一步治疗的患者进行了B细胞增生不良（BCA）的监测，在2个月和3个月时，发生BCA患者的百分比在糖皮质激素组和非糖皮质激素组无显著差异（p = 0.086和p =0 .146）。之后4-6月的随访中，尽管只剩少数病例无法比较，但在糖皮质激素组中，100%的患者（4个月，7/7；5个月，7/7；6个月，5/5）仍然维持BCA和CR，表明糖皮质激素不会影响功能性CAR-T细胞的持续时间。
综上所述，糖皮质激素包括短期大剂量糖皮质激素并不影响CAR-T细胞的治疗疗效和细胞动力学，可以作为治疗CAR-T相关CRS反应的一种可行和有效的方法。
专家简介
刘双又
主任医师
高博医疗集团北京博仁医院 血液一科六病区主任
德国海德堡大学医学博士，美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院访问学者，并于香港中文大学威尔士亲王医院儿童癌症中心进修。
多项研究成果发表在国内外期刊上，并在国际会议进行多次大会发言。
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