Kochenderfer在2012年、2015年、及2017年分别报道了应用以CD28为共刺激分子的二代CAR-T细胞成功治疗多种类型的复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、和脾边缘区淋巴瘤（SMZL），总反应率（ORR）达73-100%，完全缓解（CR）率为0-56%。

 

在2017年第59届ASH年会上，诺华公司Kymriah的名为JULIET的II期临床实验的最新研究数据显示：81例复发或难治性（r / r）DLBCL患者在较早时间的随访中，ORR为53%，CR为40%，部分缓解率(PR)为14%。在接受Kymriah输注3个月后，ORR为38%，CR为32%，第六个月与其保持一致（30%CR，7%PR）。且首次应答后6个月的无复发概率为74%(95%CI，52%-87%)，中位缓解持续时间尚未达到，总体生存期(OS)中位数也尚未达到(95%CI：6.5个月-不可估计)，从输注到数据截止的中位时间为5.6个月。

 

基于此，2018年5月FDA批准了Kymriah除用于难治/复发性B细胞急性淋巴细胞白血病外的第二个适应症，即用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)，其中包括最常见的非霍奇金淋巴瘤形式-DLBCL以及由FL转化而来的高级别B细胞淋巴瘤和DLBCL。

 

那么，CAR-T细胞可用于霍奇金淋巴瘤（HL）或T细胞淋巴瘤（TCL）的治疗吗？由于HL不表达B细胞表面相关的标志物，而统一表达CD30，因此以CD30为靶点的CAR-T细胞治疗HL的临床研究也在进行。此外，虽然肿瘤性的HL Reed-Sternberg（HRS）细胞为CD19阴性，但在HL肿瘤微环境中存在CD19阳性克隆性HRS前体细胞和CD19阳性反应性细胞，这也就预示了在HL中采用靶向CD19的CAR-T细胞治疗的可能性。T细胞淋巴瘤方面，由于需要找到肿瘤细胞表达而输入的CAR-T细胞不表达的靶点，因此CAR-T细胞在TCL的治疗应用最为困难。目前有研究表明：可将表达CD3阳性的CAR-T细胞中CD7的一个表位用CRISPR/cas9剪掉，使其不再表达CD7，则可以避免CAR-T细胞的自相残杀，从而治疗CD7阳性的T细胞淋巴瘤。此外，CAR-NK细胞亦是一种方案。

 

 

单纯的CAR-T细胞治疗因CAR-T细胞在体内的存活时间比较短，存在难以维持患者长期无病生存、容易再次复发的风险。因此通过CAR-T治疗获得缓解的复发/难治性患者可在缓解期内桥接移植，降低原发病复发率，延长患者的无病生存期。

 

另外，由于CAR-T细胞对肿瘤组织具有特异性杀伤能力，我们也可以在造血干细胞移植后联合CAR-T细胞治疗以降低移植后的复发率。

 

 

CD19的丢失和PD-L1在肿瘤细胞中的过表达常被认为是CAR-T治疗可能的耐药机制。部分患者在CD19-CAR-T细胞治疗一段时间后，肿瘤再次复发，此时常表现为CD19转阴；这种情况下，即使CAR-T在体内仍具有强活性，疾病仍会进展。为解决CD19-CAR-T细胞治疗后肿瘤细胞抗原丢失的问题，可考虑以新型靶点CD22治疗B细胞淋巴瘤。PD-L1在肿瘤细胞中的高表达，可因PD-L1与T细胞上的PD-1结合，而抑制T细胞的激活，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。抗PD-1抗体的应用虽然可以部分恢复CAR-T细胞的效应，但在停用抗体后仍有部分患者复发，因此Liu等应用基因工程技术对CAR-T细胞进行改造，使T细胞在胞外域同时表达CAR结构与PD-1，该PD-1与PD-L1结合后可通过胞内CD28传递激活信号，从而避免了肿瘤的免疫逃逸，并且避免了PD-1抑制剂导致的其他免疫相关并发症。

 

 

CAR-T细胞治疗后CD19的丢失易导致肿瘤复发，或许可采用序贯输注抗CD19-CAR-T和抗CD22-CAR-T细胞的方案来预防这种情况；CAR-T细胞治疗后常发生细胞因子释放综合症（CRS），如何更好地降低其严重程度也是我们需要思考的，如预处理方案的选择，输入的CAR-T细胞的数目等。此外，还可将IL-7与CCL-19基因一起转入CAR-T细胞，IL-7与CCL-19能将外围的T细胞与DC细胞有效地招募到肿瘤组织从而一起来杀伤肿瘤。另外，部分难治/复发淋巴瘤患者病情进展较快，而从采集细胞到CAR-T细胞回输后发挥疗效至少需一个月时间，因此，开发通用型CAR-T（UCART）可有效解决这个问题。

 

总之，CAR-T细胞治疗的出现及其与现有治疗手段的联合应用为难治/复发淋巴瘤患者带来了新的希望，但其中仍有许多问题需要我们去发现，去解决。

 

作者简介

 

王亮

副主任，副主任医师，硕士生导师

南方医科大学珠江医院血液内科 

毕业于北京协和医学院，医学博士 

第一批“广东省杰出青年医学人才” 

2017年度“中国35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生” 

荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”

擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的诊治。

近5年以第一作者发表血液病相关SCI论文20余篇，主持国家自然科学基金、省卫计委基金、广州市珠江科技新星等数项课题。 

 

周璇

南方医科大学珠江医院血液内科硕士研究生，主要研究方向为淋巴造血系统恶性肿瘤的诊治及耐药机制探索。