第29届欧洲血液协会（EHA）年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在本届大会上，华中科技大学附属同济医院隗佳教授团队有多项研究入选壁报或电子壁报展示，本期选取侵袭性B细胞淋巴瘤领域的两项研究（P2090、P1164）进行报道，以期为改善复发/难治性B细胞淋巴瘤的长期生存、优化治疗选择带来参考。

 

 

 

 

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是我国常见的严重威胁生命的恶性肿瘤。最近嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的临床试验显著提高了B细胞肿瘤的预后。靶向CD19的第三代CAR-T是治疗难治性/复发性淋巴瘤，特别是B细胞肿瘤的重要治疗手段，但诸如疗效不佳和治疗后复发等困难仍然存在。因此，通过临床特征和生物标志物早期识别无应答或较高复发风险的患者至关重要。了解复发的时间和易感因素可以进一步提高CD19 CAR-T治疗的有效性。

 

 

根据细胞因子谱预测CAR-T持续时间和患者的长期预后。

 

 

我们入组了从2017年12月至2022年11月的44例诊断为难治性或复发性侵袭性B细胞淋巴瘤的患者。这些患者接受商品化CD19 CAR-T产品或参与了涉及CD19 CAR-T治疗的临床试验（。在CAR-T输注前（第0天）和输注后第7天或第14天共采集了88份血清标本。血清标本用meso scale discovery和luminex方法进行检测。P值低于0.05被认为具有统计学显著性。

 

 

本研究招募了44名接受CAR-T治疗的B细胞恶性肿瘤患者。中位随访时间为21.5个月（3.2～72.9个月）。输注后3个月，38例患者达到缓解，1年后有31例患者维持缓解。CAR-T输注后，所有患者的GM-CSF、IFN-γ、IL-2 Ra、IL-3、IP-10、IL-10和SCGF-b的血浆水平均显著升高，而MCP-1、IL-7和IL-15水平降低。在输注后三个月，与缓解组（CR/PR）相比，CTACK水平在非缓解组（PD/死亡）中显著升高，CTACK可促进T细胞向皮肤聚集。我们根据ROC曲线确定CTACK的cutoff值为215.4 pg/ml。根据CTACK的cutoff值将患者分为高、低水平两组，结果提示CTACK可预测3个月的预后。根据无进展生存期（PFS）是否超过一年，将患者分为两组。研究发现Eotaxin和SCF与一年生存预后相关。根据ROC曲线和生存分析，Eotaxin和SCF被鉴定为患者一年生存的预测因子（图B）。SCF在肥大细胞的增殖和存活中起关键作用，间接促进效应T细胞向炎症部位的募集。在多变量cox回归分析中，Eotaxin是患者长期生存的独立危险因素（P=0.033）。Eotaxin可促进嗜酸性粒细胞浸润。因此，嗜酸性粒细胞可能促进CAR-T和T细胞的聚集。

 

 

我们的研究显示在三个月时的CTACK水平具有预测接受CD19CAR-T治疗患者预后的潜力，而Eotaxin和SCF水平则与接受治疗后1年的预后有关，高水平的Eotaxin在多变量分析中是长期预后的独立危险因素。CAR-T或T细胞的扩增不足或功能障碍可能会诱导这三种细胞因子的释放，增强CAR-T细胞和T细胞的聚集和对肿瘤细胞的细胞毒性，不利于患者的长期预后。

 

 

 

 

CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病患者中有显著的疗效。但由于CD19抗原缺失或下调，其疗效有限。在1～2期CD19 CAR-T临床试验中，中位无进展生存期仅为5.9个月。有研究发现，同时靶向2种抗原的CAR-T可降低疾病复发风险，如CD19/22双靶点CAR-T，对B细胞恶性肿瘤有极好的疗效。CD20抗原在恶性B细胞上广泛表达，CD20单克隆抗体已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的标准治疗方案。这些结果让我们想要探索CD19/20双靶向CAR-T是否具有优势。因此，我们使用靶向CD19/20的第二代CAR-T治疗来自3个中心的复发难治性B细胞淋巴瘤患者。

 

 

在这项研究中，我们的目标是开发CD19/20双靶点CAR-T，并评估它们在治疗复发难治性B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

 

 

在这项研究中，从2022年7月到2023年12月，16例复发难治性B细胞淋巴瘤（DLBCL，n=11；BCL，n=1；MZL，n=2；BL，n=2）患者接受CD19/20双靶点CAR-T治疗（2*106/kg，n=3；3*106/kg，n=2；4*106/kg，n=2；5*106/kg，n=7；6*106/kg，n=2）。这些患者分别来自同济医院、山西白求恩医院和河北医科大学附属第四医院。

 

 

在本研究中接受CD19/20双靶点CAR-T输注的16例患者中，年龄中位数为49岁（范围：30～70岁），其中14例为III/IV期疾病。CAR-T扩增高峰主要发生在CAR-T输注后1～2周（图A）。1例患者因病情进展迅速，于CAR-T输注后第19天死亡。我们根据Lugano2014疗效评估标准对其余15例患者在CAR-T输注后1、3、6、12、18、24个月进行疗效评估，中位随访时间为7.9个月（截至2024年2月1日）。在达到CR的患者中，CAR-T拷贝的中位峰值为10^3.6/ug gDNA（95%CI：10^2.8～10^4.4/ug gDNA），而在未达到CR的患者中，CAR-T拷贝的中位峰值为10^3.4/ug gDNA（95%CI：10^2.9～10^4.7/ug gDNA）；这一差异没有达到统计学意义，可能是因为患者数量较少（图B）。CD19/20双靶向CAR-T是安全的，6/16（37.5%）的患者出现1～2级细胞因子释放综合征（CRS），10/16（62.5%）的患者未出现CRS，没有出现3～4级CRS的患者。1例患者出现神经毒性（ICE评分=9，ICANS评分=1）。客观缓解率（ORR）为93%，53%的患者达到完全缓解（CR），40%的患者达到部分缓解（PR）（图C、D）。CR患者的中位总生存期和中位无进展生存期未达到，预计12个月无进展生存率为85.7%（95%CI：33.4～97.9%）（图E，F）。85.7%（95%CI：33.4～97.9%）的CR患者和64.3%（95%CI：29.1～85.4）的PR患者预计在≥12个月时保持无进展（图E）。

 

 

总之，我们的研究结果表明，CD19/20双靶点CAR-T治疗复发难治性B细胞淋巴瘤是安全的，85.7%的完全缓解者获得了持久的缓解。它可能在未来成为一种有效的抗淋巴瘤细胞靶向免疫疗法。

 

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